혁신치료제, 기존약 대비 이점 입증해야 … 희귀의약품, 세제 혜택 등 부여
우선심사, 비용 내고 6개월내 심사 결과 도출
 

글로벌 바이오산업의 성장을 견인하는 미국 의약품 시장에는 다양한 특혜제도가 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 의약품의 신속허가를 위한 제도적 장치를 만들어놨다. 큰 판돈이 오가는 도박처럼 거대화되고 있는 미국 시장을 이해하려면 각종 특혜 절차에 대한 개념 파악이 우선된다. 헷갈리는 신약 허가·규제 관련 용어를 알기 쉽게 재정리해봤다.

 

FDA는 신약개발을 독려하기 위해 총 4가지 신속심사 접근법을 개발했다. 신약이 암 같은 난치성질환이나 희귀질환 등에 빨리 적용될 수 있도록 최초의 이용 가능한 치료법이거나 기존 치료제보다 이점이 있을 경우 신속하게 임상에 적용할 수 있게 하는 게 기본 취지다. 패스트트랙(Fast track), 혁신치료제(Breakthrough Therapy), 가속승인(Accelerated Approval), 우선심사(Priority Review) 등이 바로 그러하다.
 

패스트트랙(Fast track)은 1997년 중요한 신약을 환자에게 가급적 이른 시기에 공급하기 위해 FDA가 도입했다. 단순히 신약 심사과정을 빨리 진행한다는 개념을 넘어 단기간에 신약을 개발할 수 있도록 FDA가 개발사를 적극적으로 도와주는 프로세스를 말한다. 심각한 질환(serious disease)의 치료제 개발을 위해 신약 심사를 신속히 진행해 미충족 의료수요(unmet need)를 충족하는 절차이다. 신약개발 과정 중 어느 시점에서든지 제약사는 FDA에 패스트트랙 신청을 할 수 있으며 FDA는 60일 이내 해당 요청을 검토하고 결정을 내린다.
 

패스트트랙은 3상 시작 전이라면 약을 개발하는 기간 중 어느 단계에서나 신청할 수 있지만, 최적기는 임상 1상이 끝나고 2상을 준비하려는 단계다.
 

패스트트랙이 적용되는 심각한 질환의 기준은 명확하지 않으나 △생존율이 낮거나 △일상생활에 지장을 주거나 △현재는 심각하지 않지만 치료하지 않고 방치하면 위험해질 수 있는 경우를 3대 조건으로 잡고 있다. 명확하게 예시할 수 있는 질환으로는 에이즈, 알츠하이머병, 심부전증, 암 등을 꼽을 수 있다. 간질, 우울증, 비만, 당뇨병 등도 포함할 수 있다. 어떤 질환의 신약후보라도 패스트트랙을 신청할 수 있으므로 왜 패스트트랙으로 지정돼야 하는지 설득력 있는 논리를 개발하는 게 관건이다.
 

현재 치료제가 없는 질환의 치료 및 예방을 위해 개발되는 약은 미충족 의료수요와 직결되므로 지정이 용이하다. 기존의 이용 가능한 치료제가 있을 경우 패스트트랙으로 선정되려면 반드시 기존 치료제와 비교했을 때 탁월한 효능이 있거나, 부작용이 적은 등 이점이 있어야 한다.동일하게 취급된다. 또는 조기진단으로 치료효과를 높일 수 있거나, 기존 치료제의 심각한 독성을 감소시킬 수 있거나, 갑자기 나타났거나 출현이 예상되는 질환의 백신이나 치료제라면 패스트트랙으로 지정받을 수 있다.
 

패스트트랙으로 지정 시 얻을 수 있는 가장 중요한 혜택은 신약 개발 및 심사 과정 동안 FDA와 자주 사전 미팅을 가질 수 있다는 것이다. 신약개발 계획 수립과 최종 승인에 필요한 적절한 데이터를 모으는 방법 등을 FDA 관계자의 상담을 통해 쉽게 캐치할 수 있다. 임상시험 설계와 바이오마커 사용 등에 관해 수시로 FDA와 편지, 전화, 이메일을 주고 받을 수 있다. 문제점, 의심스러운 점, 염려스러운 점 등을 토론하고 협의할 수 있어 신약개발 진행이 빨라진다. 조양래 신테카비아오연구소장은 “FDA 관계자들을 만날 때 수줍어하거나 지나치게 점잖아하는 것은 업무에 별 도움이 되지 않는다. 적극적인 자세로 협업하듯 FDA 관계자와의 직접 소통에 나서는 게 좋다”고 조언했다.
 

조건이 맞으면 임상시험 2상이 끝나고 FDA와 만나기 전에 가속승인을 신청하거나, 임상시험 3상이 끝난 직후 우선심사를 신청할 수 있다.
 

패스트트랙의 일환으로 허가신청 자료가 준비되는 대로 동반심사(rolling review)를 받을 수도 있다. 일반적으로는 신약승인신청(New Drug Application, NDA)은 모든 서류가 완벽하게 준비돼야 제출할 수 있고 서류가 완벽하게 제출된 사실이 확인된 후에 심사를 시작한다. 이와 달리 패스트트랙에 지정된 약물은 부분별로 완성된 NDA 서류를 제출할 수 있으며 이에 대한 심사가 곧바로 이뤄진다. 동반심사는 전체 자료를 일괄적으로 제출하기 전까지 심사과정이 착수되지 않는 일반 허가신청 절차와 달리 완성된 부분부터 단계적으로 제출해 심사를 받을 수 있는 제도로 전체 서류가 완성되기를 기다릴 필요가 없는 제도이다.
 

패스트트랙의 혜택을 충분히 받으려면 임상시험 1상의 결과가 나온 시기에 그 때까지 모아진 데이터를 논리적으로 정리해 신청해야 한다. 심각한 질환을 앓고 있는 환자들에게 절실히 필요한 신약이라고 어필해야 한다.
 

FDA 임상시험 허가 관련 웹사이트(ClinicalTrials.gov)를 조회해보면 다양한 신약후보약물들이 패스트트랙으로 지정받았다. 그 결과 2012년 도입 이후 2018년도까지 130개 신약이 이 제도로 승인을 받았다.

 

혁신치료제(Breakthrough Therapy, 획기적 치료제, 혁신신약)는 치료가 제한적인 중증질환 또는 생명을 위협하는 질환에 대한 신약의 개발과 심사를 단축시키기 위해 도입됐다. 기존 치료제보다 약효유지기간, 관찰된 임상결과의 개선점 등이 개선됐음을 입증해야 한다.
 

비가역적 이환율 또는 사망률(irreversible morbidity  or  mortality, IMM)은 임상적으로 가장 유의한 평가지표로 관련 특성이 확인될 경우 혁신치료제 지정 대상이 될 수 있다. 일반적으로 1상 또는 2상까지의 예비적 임상 결과에서 기존 치료제 대비 상당한 개선(substantial improvement)이 있다는 점을 보여줘야 하며 늦어도 2상 임상 종료 직후 FDA와의 평가회의 전까지 혁신치료제 지정을 받아야 한다.
 

사망률과 이환율을 개선하지 못했다면 심각한 증상을 호전시킬 수 있음을 증명하는 다른 지표를 제시해야 한다. 예컨대 △임상시험에서 일반적으로 보는 대리평가지수(surrogate endpoint)  △임상적 효능이 예상되는 임상중간결과나 대리평가지수 △대리평가지수에는 미치지 못하지만 질병치료에 의미 있는 효과가 있을 가능성을 내포하는 약동학적 바이오마커(pharmacodynamic biomarkers) 관련 긍정적 자료 △기존 치료법에 비해 효과는 대등하더라도 월등히 개선된 안전성(복용량 저감 효과) 등을 보여줘도 된다.
 

혁신치료제로 지정받으면 패스트트랙으로 누리는 모든 혜택을 누릴 수 있으며 더 집중적인 FDA의 자문을 받고 만나는 사람도 책임연구원급으로 높아진다. 조양래 연구소장은 “승인된 치료제가 없는 질병이나 혁신신약을 개발할 때 FDA 규제관들은 환자의 안전을 고려해 현재 사용중인 치료법에서 벗어나는 것을 주저한다”며 “개발사는 FDA보다 자신의 분야에 대해서만은 전문성이 높다는 자신감으로 FDA에 최신 정보와 임상 자료를 제공하면서 설득해야 한다”고 말했다.
 

혁신치료제 지정과 유사한 게 미국 FDA의 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation, ODD)이다. 희귀난치성 치료제 개발·허가가 신속하게 이뤄지도록 지원하는 제도다. 희귀의약품으로 지정되면 임상시험 승인·허가 기간 단축, 전문의약품 허가 신청비용 면제, 세금감면 등 다양한 혜택이 주어진다.
 

신약이 지향하는 궁극적 목표인 환자의 생존 연장, 감정 개선, 기능 향상 등을 달성할 수 있는지를 알려면 때로는 수 년이 걸린다. FDA는 이를 고려해 1992년 가속승인(Accelerated Approval) 규정을 마련했다. 질병의 경과나 신약의 임상적 유익성(clinical benefit)을 측정하는 데 오랜 시간이 소요되는 신약에 대해 대리결과변수(surrogate  endpoint) 등을 바탕으로 2상 임상 후 시판허가를 내주는 제도다. 단 차후에 임상적 유익성을 확증할 자료를 제출해야 한다.
 

대리결과변수는 미충족 의료수요가 있는 심각한 질환 관련 신약이 지표(marker)를 충족했을 때 신약의 신속허가를 가능케 한다. 예컨대 암 신약은 암조직의 크기 감소, 골다공증 치료제는 골밀도 증가, 심혈관질환 치료제는 혈중 저밀도지단백(LDL) 결합 콜레스테롤 감소 등이 지표가 된다. 이처럼 대리결과변수는 임상적 유의성을 예측할 수 있지만 그 자체로는 임상개선 확인의 척도가 되지 않는 실험실 측정, 방사선 이미지, 신체적 증상의 수치화된 자료, 물리적 징후 등을 총칭한다.
 

암의 경우 제약사는 가속승인으로 시판허가를 받은 다음에도 종양 축소로 인해 환자의 전체생존율이 향상됐음을 입증할 임상을 수행해야 한다. 이러한 시험을 임상 4상 확증적 시험(phase 4 confirmatory trials)이라고 한다. 다만 1/2상을 마치고 가속승인이 난 경우 확증적 시험은 3상이 된다. FDA는 확증적 시험이 임상적 유익성을 검증할 경우 해당 요건을 종료하고 완전한 형태의 허가를 내준다. 그러나 임상적 유익성을 타당하게 증명하지 못하면 의약품 허가는 철회될 수 있으며 의약품에 표시 기재된 적응증이 변경될 수 있다.
 

대리결과변수와 비슷한 맥락으로 중간임상평가지수(intermediate clinical endpoint)로 치료효과를 평가하기도 한다. 과학적 논리적으로 따졌을 때 지금까지 나온 임상평가 성적이 불가역적으로 환자의 생존율과 이환율을 낮출 수 있음을 예견할 수 있는 자료를 제시하면 된다.
 

가속승인은 트럼프 행정부 이후 규제완화 차원에서 더욱 활성화되고 있지만 환자안전과 효율적인 의료보험 집행을 위해 억제돼야 한다는 미국 시민사회의 여론도 만만찮다. 그러나 반대 여론에도 불구하고 대체로 안정적으로 제도가 유지되고 있다.
 

우선심사(Priority Review)는 1992년 처방의약품 신청자 수수료법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)에 따라 도입됐다. FDA는 의약품 심사기간을 단축한다는 목표 아래 심사기간에 따라 표준심사(Standard review)와 우선심사(Priority review)를 만들었다. 표준심사 기간은 10개월, 우선심사 기간은 6개월이 걸린다. 소정의 비용을 제약사가 부담하고 심사기간을 줄여주는 게 요지다. FDA는 생물의약품허가신청(BLA), 신약허가신청(NDA) 또는 유효성 변경 신청을 접수한 지 60일 이내 우선심사 지정 요청에 대해 회신한다. 필요성이 인정되지 않을 경우 우선심사 대상에서 특정 신청약을 배제할 수 있다.
 

우선심사는 심사기간을 단축시키는 것이지 임상시험기간을 줄이는 것과는 무관하다. 우선심사 대상 약물로 지정되더라도 과학적·의학적으로 필요한 증거의 품질과 승인에 필요한 가치기준을 변화시키는 것은 아니다. FDA는 모든 역량을 집중해 심사하므로 빠르면 한 달 이내에 결과가 나올 수 있다.
 

우선심사에 해당되는 대상은 심각한 질환을 치료하며 안전성 및 유효성에서 상당한 개선이 있는 경우이다. 최근 열대성질환, 심각한 감염증 치료제 등까지 범위가 확대됐다. 효과를 입증한 자료가 한 가지라도 있으면 신청이 가능하다. 예컨대 신약의 가시적인 개선(significant improvement)을 △질병의 치료·예방·진단 중 한 분야에서 효과를 높인다 △치료를 방해하는 약의 반응을 현저하게 줄이거나 제거한다 △심각한 질환의 치료효과를 높이도록 환자가 능동적으로 정확하게 지시를 따른다 △전체 인구 중 특정 인구에 안전하고 효과적이다 중에서 한 가지 이상만 문서화된 증거로 보이면 된다.