마크로젠은 폐암 PD-1/PD-L1 면역관문억제제에 효과를 보일 환자를 가려내는 새 바이오마커를 발굴했다고 23일 밝혔다. 서정선 회장(분당서울대병원 정밀의학센터 소장)과 김영태 서울대학교병원 흉부외과 교수 등이 공동 연구했다.

연구팀은 차세대염기서열분석법(NGS)을 활용, 종양미세환경(TME, tumor microenvironment) 내 면역신호를 읽어내 이 치료제에 효과적인 편평상피세포 폐암 환자를 세계 최초로 선별했다. TME는 암세포가 면역세포의 공격으로부터 자신을 지키기 위해 조작하는 종양 주위 환경을 뜻한다.

연구진은 국내 폐암 환자 101명의 암조직에서 DNA와 RNA를 추출해 NGS로 유전자 돌연변이 및 발현량을 조사했다. 정상세포의 유전체 분석 결과를 비교기준으로 삼고, 환자별 변이 정도나 발현량 등에서 차이가 큰 유전자 1000종을 골랐다. 

암세포의 유전자 발현량을 확인하는 RNA 시퀀싱 결과에 따라 면역력이 저하돼 약효가 떨어졌던 A그룹(81%, 82명)과 면역력이 항진돼 약효가 발휘된 B그룹(19%, 19명)으로 나눌 수 있었다.

기존 암환자와 유사한 패턴을 보인 A그룹과 달리 정상인과 비슷한 양상을 띤 B그룹에 주목했다. A그룹은 정상인과 비교해 유전자 변이가 많은 반면 B그룹은 유전자 변이가 상대적으로 적었으며, 면역 관련 유전자만 과발현된 것이다. B그룹은 정상인처럼 체내 면역시스템이 활성화돼 면역세포가 암세포를 잘 제거하고 있었다. 

연구팀은 B그룹에서 과발현된 유전자들이 어떤 면역세포와 관련돼 있는지 기존 면역 관련 정보를 역추적한 결과 M2대식세포가 활성화된 것으로 확인됐다. M2대식세포는 암세포를 제거하는 다른 대식세포와 상반되게 암 성장을 촉진하는 사이토카인을 생성한다.

연구진은 “B그룹에서 정상인과 달리 M2대식세포가 과다 생성된 것은 암세포 유전체 복제수변이(SCNA, somatic copy-number alteration)가 많아 대식세포가 면역세포로서 기능을 잃고 암세포 주변에 모여 TME를 형성했기 때문”이라고 분석했다. 즉 SCNA가 많은 경우 암환자의 면역력이 떨어지게 된다.

PD-1/PD-L1 면역관문억제제 등 면역항암제는 암세포나 암 관련 유전자를 표적으로 작용하는 기존 항암제와 달리 체내 면역체계를 활성화해 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는다. 가격이 비싼데 완치에 가까운 효과를 보는 환자는 소수에 불과해 재정적으로 적합한 환자군을 선별하는 작업이 중요하다.

PD-1/PD-L1 면역관문억제제의 기존 바이오마커인 암세포의 PD-L1 발현율은 건강보험 적용 기준으로 활용된다. 하지만 음성이거나 발현율이 낮은데도 효과를 보이는 환자를 선별하지 못하는 것이 한계로 꼽힌다.

마크로젠 관계자는 “NGS를 활용하면 면역세포 자체의 유전자 발현량으로 종양미세환경의 영향을 받아 생길 수 있는 다양한 면역체계 오류를 확인할 수 있다”며 “기존 바이오마커를 보완할 것”이라고 말했다.

연구팀은 이번에 발굴한 바이오마커 관련 국제특허를 출원하고, NGS 기반 유전체 분석법이 폐 선암과 전암(pan-cancer)에서도 면역항암제 바이오마커로 활용될 수 있는지 연구할 계획이다. 면역 관련 유전자 정보를 이용해 면역항암제 효과를 높이는 백신을 개발하는 것이 목표다.

연구결과는 미국암연구협회(AACR)가 발간하는 국제학술지인 ‘암면역학연구’(Cancer Immunology Research, 영향력지수 IF 8.284) 온라인판에 지난 2일 게재됐다.