사노피젠자임은 지난해 11월 급여 출시한 경구용 성인 제1형 고셔병(GD1) 1차치료제인 ‘세레델가’(성분명 엘리글루스타트, eliglustat)가 표준치료법인 효소대체요법(enzyme replacement therapy, ERT)을 대체, 환자의 삶의 질을 개선할 것이라고 12일 밝혔다.

이 약은 ERT와 효과가 비슷하면서 경구 복용이 가능해 평생 동안 2주마다 병원에서 정맥주사하는 ERT의 불편함을 개선했다. 이 회사는 이날 서울 역삼동 노보텔앰배서더강남호텔에서 기자간담회를 열고 고셔병 치료현황과 세레델가의 임상적 가치를 소개했다.

고셔병은 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase, GBA, 또는 글루코시다아제, glucosidase) 효소 결핍으로 글루코세레브로시드(glucocerebroside, 또는 글루코실세라미드, glucosylcermide)라는 당지질이 체내에 축적돼 발생하는 희귀 유전질환이다. 유태인에서 주로 발견된다. 이 당지질을 함유해 비대해진 대식세포(면역세포의 한 종류)를 고셔세포라고 부른다. 고셔세포는 비장·간·골수에 주로 쌓여 비장·간비대증, 골손상, 통증 등을 일으킨다. 비장 기능이상으로 적혈구와 혈소판이 파괴돼 빈혈, 코피, 월경과다 등이 흔히 나타난다. GBA는 글루코세레브로시드를 포도당(글루코스, glucose)과 지방 성분인 세레마이드(ceramide)로 분해한다.

고셔병은 질병 진행속도와 신경증(지능저하·경련·눈운동 이상 등) 동반 유무에 따라 1, 2, 3형으로 나뉜다. 1형은 가장 흔한 유형으로 신경증을 동반하지 않는다. 1세 이전에 증상이 심하게 나타나는 경우도 있고, 성인이 된 후 가벼운 빈혈로 우연히 진단된 사례도 있다. 2형과 3형은 공통적으로 신경증이 나타나며, 2형은 3형에 비해 악화속도가 빨라 대개 3세 이전에 사망한다. 고셔병은 상염색체 열성유전으로 담석증 발생위험을 5배 높인다. 보인자는 파킨슨병에 걸릴 확률이 정상인보다 20배 높은 것으로 알려져 있다.  

세레델가는 기질감소치료제(substrate reduction therapy, SRT)로 GBA가 작용하기 전 단계에서 글루코세레브로시드 합성효소(synthase)를 억제, GBA가 분해하는 기질(글루코세레브로시드)의 전구물질 양을 줄인다. 2014년 미국 식품의약국(FDA)과 이듬해 국내 식품의약품안전처로부터 각각 시판허가를 받았다.

세레델가의 급여가는 캡슐당 46만9000원이다. 이 회사의 ERT인 ‘세레자임’(이미글루세라제, imiglucerase, GBA유사체)과 비슷한 수준으로 책정됐다. CYP2D6 유전형에 따른 CYP2D6 대사속도에 관계 없이 보험이 지원된다. CYP2D6 대사속도가 중간(IM)이거나 빠른(EM) 환자는 하루에 1캡슐을 2회, 느린(M) 대사자는 1캡슐을 1회 복용한다.   

유한욱 울산대 서울아산병원 의학유전학센터 교수는 “불치병으로 여겨진 고셔병은 1990년대에 ERT 등장으로 관리하면 일상생활이 가능한 병으로 바뀌었다”며 “이후 ERT와 효과는 비슷하고 치료 편의성을 향상시킨 경구 제형의 SRT가 개발됐다”고 설명했다. 이어 “세레델가는 기존 SRT 제제인 악텔리온파마수티컬즈코리아의 ‘자베스카’(미글루스타트, miglustat)보다 부작용이 경미해 내약성이 우수하다”고 평가했다.

그는 “우리나라 대비 인구가 두 배인 일본 환자가 200~300명인 것을 감안하면 국내 환자는 100~150명으로 추정되는데 절반가량만 치료를 받고 있는 실정”이라며 “SRT 제제는 분자 크기가 작은 합성의약품으로 혈관·뇌장벽(BBB, Blood Brain Barrier)을 통과해 제2형 및 3형 고셔병에서 신경증 완화 효과가 있을 것으로 예상된다”고 덧붙였다. 또 “ERT는 분자가 큰 단백질의약품으로 BBB를 통과하기 어렵다”고 말했다. 

프라모드 미스트리(Pramod Mistry) 미국 예일대 의대 소화기내과 교수는 “세레델가는 3상 임상연구 ‘ENCORE’에서 ERT 제제인 세레자임 대비 비열등성을 입증했다”며 “치료경험이 없는 환자를 대상으로 한 3상 임상 ‘ENGAGE’ 등에서도 장기간 효과와 안전성이 확인됐다”고 평가했다.

ENCORE 임상은 3년 이상 ERT(세레자임)로 치료받아 질환 상태가 안정적인 성인 제1형 고셔병 환자 총 159명이 참여했다. SRT인 세레델가로 약을 교체한 그룹(106명)과 세레자임 치료를 유지한 그룹(53명)으로 나눠 12개월간 약효와 안전성을 비교한 결과 세레델가는 세레자임과 동등한 수준의 효과를 보였다. 세레자임 투여군의 약제를 교체해 세레델가로 통일하고 4년간 추가로 진행한 연구에서 약 변경 후 모든 삶의 질 평가지표가 개선됐다. 평가지표로 △SF-36(36 Item Short Form Survey) △FSS(Fatigue Severity Scale) △BPI(Brief Pain Inventory) △DS3(Gaucher Disease Severity Scoring System) 등이 활용됐다.

ENGAGE 임상은 치료경험이 없는 제1형 고셔병 환자 총 40명이 참여했으며 위약대조 방식으로 진행됐다. 미스트리 교수가 연구를 주도했다. 치료 9개월 후 세레델가 치료군(20명)은 비장 크기가 평균 28% 줄고, 간 크기가 평균 5.2% 감소했으며, 헤모글로빈 농도가 평균 0.7g/㎗ 증가했다. 혈소판 수치가 평균 32% 상승했다. 이에 반해 위약군(20명)은 비장과 간이 각각 2% 및 1.4%씩 커졌고, 헤모글로빈 농도가 0.5g/㎗ 감소했으며, 혈소판 수치가 9% 낮아졌다. 총 4년6개월간 장기추적한 결과 세레델가 투여군은 연구시작 시점(기저치) 대비 비장 크기(67% 감소), 간 크기(23% 감소), 헤모글로빈 농도(1.4g/㎗ 증가), 혈소판 수치(87% 증가) 등 주요 생체지표가 개선됐다.

이들 임상에서 보고된 세레델가의 흔한 이상반응은 피로, 두통, 메스꺼움, 설사, 등통증, 관절통 등이었다.