자이카디아, ‘ASCEND-4’ 3상임상 근거 美 FDA 1차치료로 적응증 확대 … 2차치료시 급여

차세대 역형성 림프종인산화효소(ALK, anaplastic lymphoma kinase) 표적치료제인 한국로슈의 ‘알레센자캡슐’(성분명 알렉티닙, alectinib)과 한국노바티스의 ‘자이카디아캡슐’(성분명 세리티닙, ceritinib)이 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 1차치료제까지 입지를 넓히고 있다.

현재 ALK 표적치료제 중 비소세포폐암 1차 치료에 건강보험 급여가 적용되는 약은 한국화이자제약의 ‘잴코리캡슐’(성분명 크리조티닙, crizitinib)이 유일하다. 잴코리는 ‘PROFILE 1014’ 3상 임상연구 결과를 근거로 지난 1월부터 기존 2차치료에서 1차치료로까지 급여가 확대됐다.

하지만 잴코리를 복용한 환자의 절반가량은 1년 안에 ALK 유전자 관련 2차 돌연변이가 생겨 약제에 내성을 보이고, 상당수는 뇌로 전이돼 치료 대안이 필요하다.

지난 6일 스위스 로슈는 알레센자가 잴코리와 직접 비교한 ‘ALEX’ 3상 임상연구에서 잴코리 대비 우월성을 입증했다고 밝혔다.

앞서 지난달 26일엔 스위스 노바티스는 자이카디아가 ‘ASCEND-4’ 3상 임상연구 결과를 근거로 미국에서 ALK 양성 전이성 비소세포폐얌 1차치료제로 적응증이 확대됐다고 발표했다. 자이카디아는 ASCEND-4 임상에서 잴코리로 치료받은 적 없는 환자를 대상으로 기존 항암화학요법 대비 효과를 입증했다. 
 
국내 출시된 ALK 표적치료제는 잴코리, 자이카디아, 알레센자 등 총 3종으로 ALK 관련 유전자 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자에 처방한다.

이들 약은 2번 염색체 EML4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, 엑손 1~13 위치) 유전자와 ALK(엑손 20~29 위치) 유전자 일부가 서로 바뀐 환자에서 치료반응률이 50~60% 이상으로 높다. EML4-ALK 융합유전자가 발현한 단백질 중 ALK 인산화효소(kinase)를 억제해 항암효과를 나타낸다.    

ALK 양성 비소세포폐암은 폐암 중 약 85%를 차지하는 비소세포폐암 중 2~5%에서 발견돼 환자는 적지만 비흡연자, 젊은층, 여성 등에서 유병률이 비교적 높은 편이다.

잴코리는 1일 250㎎ 1캡슐을 6시간 이상 간격을 두고 음식과 관계없이 2회 복용한다. 한 캡슐당 급여가는 11만1600원으로 환자는 이 중 5%인 5600원을 부담하면 된다. 급여 확대로 월 약값이 약 700만원 이상에서 약 34만원으로 대폭 줄었다.

자이카디아는 잴코리에 내성이 생긴 환자의 첫 대안으로 지난해 8월부터 잴코리 치료에 실패한 2차 치료에 건강보험이 적용된다. 한 캡슐당 급여가는 4만800원으로 환자 본인부담금(급여가의 5%) 기준 한 달 약제비는 약 30만6000원이다.

자이카디아는 타깃인 ALK 인산화효소 결합력이 잴코리 대비 20배 강한 게 특징이다. L1196M·G1269A 등 잴코리에 내성을 보이는 ALK 유전자 돌연변이가 있어도 효과적으로 작용한다. 임상연구 결과 잴코리보다 혈액·뇌장벽(Blood Brain Barrier, BBB) 투과율이 높아 일부 뇌전이 환자에서 종양 크기를 줄였다.

다만 1일 1회 150㎎ 5캡슐을 매일 같은 시간에 투여해 알약 수가 많고, 공복에 복용해야 하므로 복용 전후 각각 2시간은 음식을 섭취하면 안 된다.

알레센자는 지난 4월 잴코리 치료에 실패한 ALK 양성 비소세포폐암 2차치료제로 국내에 비급여 출시됐다. 기존 ALK 표적치료제 대비 혈액·뇌장벽 통과 후 중추신경계(Central Nerve System, CNS)에서 높은 활성을 유지한다. 1일 150㎎ 4캡슐을 2회 음식과 함께 복용한다. 

알레센자는 잴코리로 치료받은 적 없는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자 303명을 대상으로 한 3상 임상연구 ‘ALEX’에서 잴코리 대비 우월성을 입증해 1차 치료제로서 가능성이 확인됐다. 이 약은 잴코리 치료에 실패한 환자의 2차 치료를 적응증으로 갖고 있다.

알레센자 투여군은 임상의 1차 평가변수인 연구자 평가 무진행생존기간은 아직 중앙값에 도달하지 않았으며, 잴코리 투여군은 11.1개월로 확인됐다.
 
2차 평가변수 중 하나인 독립검토위원회(independent review committee, IRC)가 평가한 알레센자 투여군의 무진행생존기간은 25.7개월로 잴코리 투여군의 10.4개월 대비 배 이상 길었다. 이로써 알레센자는 잴코리 대비 질병 악화 또는 사망위험을 53% 낮췄다.

알레센자 투여군의 치료 1년째 뇌전이 발생률은 9.4%로 잴코리 투여군의 41.4% 대비 뇌전이 종양 악화위험이 84% 감소했다.

3등급 이상 중증 이상반응 발생률은 41%로 잴코리 투여군의 50%보다 낮았다. 알레센자 투여군에서 흔히 보고된 3등급 이상 이상반응은 간효소 ALT(알라닌 아미노기전이효소, Alanine transaminase) 및 AST(아스파르트산 아미노기전이효소, Aspartate transaminase) 수치 상승, 적혈구감소증이었다. 부작용으로 인한 치료중단율은 알레센자 투여군이 11%로 잴코리 투여군의 13%보다 약간 낮았다. ALEX 연구결과는 지난 6일 미국임상암학회(ASCO) 연례회의에서 발표됐다.

자이카디아는 잴코리로 치료받은 적 없는 환자 376명이 참여한 ASCEND-4 3상 임상연구에서 기존 항암화학요법인 릴리의 ‘알림타’(성분명 페메트렉시드, pemetrexed)와 백금 기반 화학항암제 병용요법 대비 1차치료제로서 효과와 안전성을 입증했다.

자이카디아 투여군은 무진행생존기간 중앙값이 16.6개월로 화학요법 병용군의 8.1개월보다 배 이상 길었으며, 객관적반응률(ORR, 종양이 줄어든 환자 비율)이 72.5%로 화학요법의 26.7%보다 높았다. 이로써 질병 악화 및 사망위험을 화학요법 대비 45% 낮췄다.

종양이 뇌로 전이되지 않은 환자만 따로 분석한 결과 자이카디아 투여군 대 항암화학요법 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 26.3개월 대 8.3개월로 월등히 길었다. 뇌로 전이된 환자에서는 10.7개월 대 6.7개월로 확인됐다.

자이카디아는 1~2회 항암화학요법과 잴코리로 치료한 이후 암이 진행된 ALK 양성 비소세포폐암 환자 231명이 참여한 ‘ASCEND-5’ 3상 임상연구에서 항암화학요법 대비 무진행생존기간을 2.3배 연장했으며, 뇌전이 여부와 관계없이 지속적인 효과를 입증했다.

자이카디아 투여군 대 항암화학요법군의 무진행생존기간 중앙값은 5.4개월 대 1.6개월, 객관적적반응률은 39.1% 대 6.9%였다. 자이카디아로 치료받은 환자 중 56.5%(115명 중 65명)는 뇌전이가 진행된 상태에서 임상에 참여했다.
 
환자 총 525명이 참여한 자이카디아 관련 4건의 임상시험을 분석한 결과 자이카디아 복용기간 중앙값은 33주였다. 흔한 이상반응으로는 설사, 오심, 구토, 피로, 간효소 수치 상승, 복통, 식욕저하 등이 보고됐다. 환자의 8.8%가 폐렴, 간질성폐렴, 오심 등 이상반응으로 투여를 영구중단했다. 설사·오심·구토 등 위장관계 이상반응의 대부분(94%)은 경미했으며, 3등급 이상 심한 부장용은 이 중 6%를 차지했다.

알레센자는 자이카디아보다 출시가 늦어 아직 급여 문턱을 넘지 못했다. 하지만 잴코리와 직접 비교한 3상 임상연구에서 1차치료제로서 뛰어난 효과를 입증해 의료진의 신뢰도를 확보하기가 유리해졌다. 자이카디아는 잴코리와의 직접 비교 없이 단순히 화학항암제와의 비교를 통해 잴코리 대비 비열등성을 입증한 것에 그쳐 대조적이다.