한국아스트라제네카는 SGLT-2(나트륨·포도당 공동수송체-2, sodium glucose cotransporter-2)억제제 계열 당뇨병신약인 ‘포시가’(성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)’가 대규모 실제진료(real world) 데이터를 분석한 ‘CVD REAL’ 연구에서 다른 기전의 당뇨병치료제 대비 심혈관보호 효과가 있는 것으로 확인됐다고 24일 밝혔다.

연구팀은 미국·영국·스웨덴·노르웨이·독일·덴마크 등 총 6개국 30만명 이상의 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 진료데이터를 분석했다. 전체 환자의 87%는 기저 심혈관질환이 없어 일반 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT-2억제제의 심혈관 영향을 최초로 확인했다.

연구결과 SGLT-2 억제제인 포시가, 얀센의 ‘인보카나’(성분명 카나글리플로진, canagliflozin), 베링거인겔하임의 ‘자디앙’(성분명 엠파글리플로진, empagliflozin) 등은 다른 기전의 당뇨병치료제 대비 심부전으로 인한 입원율을 39%, 모든 원인에 의한 사망률을 51% 각각 낮췄다. 심부전이 발생한 당뇨병 환자의 5년생존율은 30% 미만으로 알려져 있다.

심부전으로 인한 입원율은 전체 6개국 환자를 대상으로 분석했으며, SGLT-2억제제별 처방 비율은 포시가 41.8%, 인보카나 52.7%, 자디앙 5.5%였다. 모든 원인에 의한 사망률은 독일을 제외한 5개국 환자의 데이터를 다뤘으며, 약제별 처방 비율은 포시가 51%, 인보카나 42.3%, 자디앙 6.7%를 각각 차지했다.

이로써 연구진은 SGLT-2억제제의 심혈관질환 개선 혜택을 특정 약물의 효과가 아닌 기전적 특성으로 봐야하는 근거를 제시했다. 앞서 자디앙이 ‘EMPA-REG’ 3상 임상연구에서 심혈관보호 효과를 입증한 것처럼 포시가와 인보카나가 각각의 임상 ‘DECLARE’, ‘CANVAS’에서 심혈관질환 위험 감소효과를 입증할지 관심이 높아지고 있다.   

SGLT-2억제제는 신장 사구체여과 과정에서 포도당을 재흡수하는 나트륨·포도당 공동수송체-2 작용을 선택적으로 억제해 포도당이 세뇨관에 재흡수되는 것을 차단하고 소변으로 배출시켜 혈당을 낮춘다.

CVD REAL 결과는 미국심장협회(American Heart Association)가 발간하는 학술지인 ‘순환기학(Circulation)’ 최신호에 게재됐다.
 
아스트라제네카는 지난달 29일부터 이달 2일까지 프랑스 파리에서 개최된 ‘유럽심장학회(ESC)’ 연례회의 포스터세션을 통해 CVD-REAL의 연관연구 결과도 발표했다.

연구진은 노르웨이와 스웨덴의 제2형 당뇨병 환자 총 3만4328명을 대상으로 실제 임상에서 포시가가 DPP-4(디펩티딜펩티다제-4, dipeptidyl peptidase-4)억제제 대비 심혈관에 어떤 영향을 미치는지 알아봤다. 이들 환자는 2013~2016년 포시가 또는 DPP-4억제제를 처음 처방받았으며, 연구팀은 환자가 당뇨병약을 복용한 후부터 투여를 중단하거나 연구를 종료할 때까지 추적관찰했다.

DPP-4억제제는 인슐린 분비를 촉진하는 장관호르몬 인크레틴이 DPP-4 효소에 의해 분해되는 반응을 막는다. 다른 기전의 당뇨병약에 비해 부작용이 적어 2차치료제로 가장 널리 쓰이고 있다.
 
분석결과 포시가 복용군(8582명)은 DPP-4억제제 복용군(2만5746명)과 비교해 심부전으로 인한 입원율이 37%, 주요심혈관사건발생률(MACE, major adverse cardiovascular events)이 29%, 모든 원인에 의한 사망률이 27% 낮았다.

연구진은 환자의 성향 점수를 △특성(연령·성별·첫 혈당강하제를 복용하기 시작한 시기·허약 상태) △동반질환(심혈관·신장·관상동맥재개통술·암·대출혈·절단·호흡기질환) △약물치료(항고혈압제·스타틴·혈당강하제· 항응고제 및 항혈소판제) 등 총 90개의 변수로 산출했다. 포시가 복용군 대 DPP-4억제제 복용군에 환자 수 비율을 약 1대 3 비율로 나눴다. Cox생존모델을 이용해 국가별 위험비를 별도로 추정하고 가중 평균치를 적용하는 등 관찰연구의 한계점을 극복했다 

또 알려지지 않은 잠재적 교란인자를 확인하기 위해 포시가와 DPP-4억제제 간 중증 저혈당증 위험과의 연관성을 비교했다. 두 약물 모두 저혈당증 가능성이 낮아 예상대로 결과는 중립적이었다(HR 1.00). SGLT-2억제제의 심혈관보호 기전 가설과 연관이 없는 심방세동과의 관련성에 대해 중립적인 결과가 나왔다(HR 0.98). 사망원인 역시 균형을 이뤘다. 이는 각 그룹의 환자가 베이스라인(기저치)에서 유사한 성향으로 분포된 것을 뜻한다.
 
박경수 서울대병원 내분비내과 교수는 “당뇨병 치료법이 많이 발전했지만 심혈관질환은 여전히 사망의 주요 위험요인”이라며 “자디앙의 EMPA-REG 연구에 이어 실제 진료데이터를 분석한 CVD REAL 연구에서 SGLT-2억제제가 심부전으로 인한 입원과 모든 원인에 의한 사망률을 낮춘 것으로 확인됐다”고 말했다. 이어 “CVD REAL 연구에서 기저 심혈관질환이 없는 경우가 대부분인 광범위한 당뇨병 환자를 대상으로 좋은 결과를 보인 게 고무적”이라고 말했다.
 
아스트라제네카는 DECLARE 임상연구 디자인을 변경해 내년 상반기 내 중간결과를 공개하고, 2019년에 최종결과를 발표할 예정이다.