다케다 ‘킨텔레스’, TNF억제제 치료 대안 … 5년간 효과·안전성 입증, 급여는 아직

서구화된 식습관, 스트레스 등으로 국내 궤양성대장염·크론병 환자 수가 증가하면서 치료제에 대해 관심이 높아지고 있다. 궤양성대장염과 크론병은 만성 염증성 장질환으로 치료해도 언제든 재발할 수 있어 평생관리가 필요하다.
 
궤양성대장염·크론병은 원래 북미·유럽 등에서 유병률이 높은 질환으로 병인이 명확히 밝혀지지 않았지만 유전적 요인보다 식습관·스트레스 등 환경적 요인의 영향이 더 큰 것으로 여겨진다. 주요 증상은 혈변, 설사, 대변급박감, 잔변감, 복통, 탈수, 빈혈, 체중감소 등이다.
 
궤양성대장염은 염증이나 궤양이 대장과 직장에서 연속적으로 나타나는 반면 크론병은 입·소장·대장·항문 등 전체 소화기계에서 띄엄띄엄 관찰돼 궤장성대장염보다 수술하는 게 더 까다롭다. 
 
건강보험심사평가원 자료 기준 궤양성대장염 환자 수는 2014년 3만5623명으로 2010년 2만8162명 대비 약 26% 늘었다. 크론병은 1만7284명으로 1만2244명에 비해 41% 증가했다. 궤양성대장염은 연령별로는 30~40대에서 주로 발생하며, 성별로는 여성이 약 60%를 차지해 남성보다 발병 빈도가 높다. 크론병은 더 어린 20~30대에서 주로 관찰되며, 남성 환자가 여성보다 2배가량 많다.  

궤양성대장염·크론병 치료제는 공통적으로 증상과 점막의 염증을 호전시켜 장기간 관해(remission)를 유지케 한다. 

2012년 대한소화기학회의 진료 가이드라인에 따르면 궤양성대장염에는 항염증제인 5-아미노살리실산(5-ASA, 5-aminosalicylic acid) 제제가 다른 약보다 부작용이 적어 경증 및 중등증 대상 1차 치료제로 쓰인다. 증상이 심해 치료 반응이 충분하지 않을 때에는 스테로이드제제, 면역억제제, 생물학적제제 등을 추가한다.
 
이들 제제 중 메살라진(mesalazine) 성분은 같은 계열의 설파살라진(sulfasalazine)보다 장내 염증을 가라앉히는 효과는 동등하면서 부작용이 적어 가장 많이 처방된다.

설파살라진은 소장에서 흡수돼 대장 점막까지 약물이 이동하는 데 한계가 있다. 한림제약의 ‘조피린장용정’ 등이 대표적이다. 이상반응으로 구역질, 구토, 식욕감퇴, 두통, 빈혈, 간염, 골수기능 억제, 남성 불임 등이 발생할 수 있다. 이 성분에 부작용을 보인 환자의 80%는 메살라진 등 다른 5-ASA 제제로 바꾸면 이런 반응이 사라진다.
  
샤이어코리아의 신제품 ‘메자반트엑스엘장용정’(성분명 메살라진)은 멀티매트릭스시스템(MMX, Multi Matrix System)이 적용돼 약물이 24시간 이상 대장 전체를 통과하면서 환부에 골고루 전달된다. MMX는 위 저항성필름, 친수성·친유성 매트릭스로 구성된다. 이 약은 정당 1200㎎으로 궤양성대장염 1차 치료제 중 가장 고용량이다. 샤이어는 1일 복용 횟수 및 알약 개수를 줄여 복약순응도를 개선했다. 유지요법으로 1일 2정 1회, 급성치료에는 1일 2~4정 1회를 식사와 함께 투여한다. 같은 성분의 기존 약은 대부분 500㎎으로 한국페링제약의 ‘펜사서방정’(성분명 메살라진)은 유지요법으로 1일 4정 1회, 급성치료에는 1일 2정 2~4회를 복용해야 한다.

메자반트엑스엘장용정은 임상연구 결과 환자가 경험하는 증상 완화인 임상적 관해(clinical remission)뿐 아니라 내시경으로 발견되는 염증까지 제거된 상태에 이르게 하는 내시경적 관해(endoscopic remission) 효과가 확인됐다. 

스테로이드 제제로는 프레드니솔론(prednisolone, 대표약품명 국제약품의 ‘니소론엠정’) 성분이 주로 처방된는데 5-ASA 제제보다 항염증 효과가 강력하지만 유지요법으로는 효과가 없다. 장기간 복용시 부작용 우려가 있어 증상이 완화되면 서서히 투여를 중단한다. 부작용으로는 쿠싱증후군(월상안, 둥근달 모양의 얼굴), 여드름,  상처치유 지연, 소화불량, 소화성궤양, 당뇨병, 고혈압, 녹내장, 백내장, 골다공증, 감염, 성장장애 등이 보고된다.
 
면역억제제인 아자치오프린(azatioprine, AZA, 대표약품명 한독테바의 ‘아자치오프린PCH정’) 성분은 스테로이드 제제와 달리 항염 효과가 나타나기까지 1~2개월 이상이 걸려 스테로이드 제제의 용량을 줄이는 목적으로 주로 처방된다. 부작용으로 면역계를 지나치게 억제해 감염, 빈혈, 백혈구 감소증, 췌장염, 간수치 상승 등이 발생할 수 있다.

다른 면역억제제인 사이클로스포린A(cyclosporine A, CSA, 대표약품명 한국노바티스의 ‘산디문뉴오랄’)은 초기 치료 반응률이 70~80%로 아자치오프린보다 항염 작용이 빠르게 나타나지만 장기적인 효과는 약하다. 신기능 손상, 떨림·발작, 고혈압, 잇몸 비후, 다모증 등 부작용 위험이 높다.

생물학적제제인 한국얀센의 ‘레미케이드’(성분명 인플릭시맵, infliximab)는 궤양성대장염·크론병에 관한 적응증을 처음 획득한 종양괴사인자-알파(TNF-α, tumor necrosis factor alpha) 억제제다. 이 약은 TNF와 결합해 염증반응을 일으키는 신호전달 과정을 차단한다. 5㎎/㎏(환자 체중당)을 첫 투여한 다음 2주, 6주째에, 이후 8주마다 같은 용량을 정맥주입한다. 

레미케이드는 중증 환자를 대상으로 한 무작위 위약 대조 임상연구 결과 1회 투여 후 3개월내 대장절제술을 받은 환자 비율이 29.2%(24명 중 7명)로 위약군 66.7%(21명 중 14명)에 비해 절반 이하로 낮았다. 이후 여러 건의 연구에서 치료반응률이 20~66%로 관해유도 효과가 다르게 나와 추가 연구가 필요하다는 평가다. 대장절제술을 받을 중증 환자에 사이클로스포린A 제제와 병용하면 수술 합병증 위험이 높아 두 약제 중 한 가지만 투여한다.

TNF는 활성화된 대식세포, 자연살해세포(NK cell, natural killer cell), T림프구(면역세포), 종양세포로부터 생산되는 사이토키닌(cytokinin)의 일종이다. 생체 내에서 특정 종양에 출혈성 괴사를 유도하는 인자로 발견됐다. TNF가 과잉생산되면 대식세포를 자극해 과도한 염증반응을 유발한다. 

간시클로버(ganciclovir, 대표약품명 한국로슈의‘싸이메빈정주’) 제제는 중증 궤양성대장염 환자의 21~34%가 급성기에 걸리는 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV) 감염을 치료한다.

한국다케다제약의 ‘킨텔레스주’(성분명 베돌리주맙, vedolizumab, 비급여, 해외 약품명 ‘엔티비오’)는 장에 선택적으로 작용하는 생물학적제제로 TNF-α억제제 치료에 실패한 환자에 주로 처방된다. TNF-α억제제를 투여한 궤양성대장염·크론병 환자 중 약 33%는 이 약에 반응하지 않으며, 효과를 보인 나머지 67% 환자 중 3분의 1은 반응이 소실되는 것으로 알려져 있다.

킨텔레스는 혈액 속 B림프구 및 T림프구의 세포 표면 당단백질인 α4β7-인테그린(integrin)을 억제해 림프구가 장 조직으로 침투하는 것을 제한한다. 300㎎을 첫 투여한 다음 2주, 6주째에, 이후 8주마다 같은 용량을 정맥주입한다. 

중등도 이상 활성 궤양성대장염 환자 총 154명이 참여한 오픈라벨, 전향적 방식의 장기간 글로벌 임상연구인 ‘GEMINI I’ 결과 63명이 킨텔레스로 5년간 지속적인 치료를 받았으며 이들 중 98%(62명)이 임상적 반응을 보였으며, 90%(57명)가 임상적 관해에 도달했다.
중등도 이상 활성 크론병 환자 총 146명이 참여한 임상연구 ‘GEMINI II’ 결과 61명이 이 약으로 5년간 지속적인 치료를 받았다. 이들 중 95%(57명)가 임상적 반응을 보였으며, 89%(54명)이 임상적 관해에 도달했다. 킨텔레스의 흔한 부작용으로 두통, 관절통, 감기, 발열, 비인두염 등이 보고된다.

임상 GEMINI I에 참여한 궤양성대장염 환자 중 54명이, GEMINI II에 참여한 크론병 환자 중 58명이 연구데이터를 처리하기 전에 치료를 중단(data cut-off)했다. 이들 중 궤양성대장염 환자 19명 및 크론병 환자 11명이 치료이득 부족으로 투약을 포기했다. 치료 중간평가 기간인 5년을 채우지 못한 궤양성대장염 환자가 37명, 크론병 환자가 27명이었다.

이밖에 경증 및 중등도 크론병 환자에는 부데소니드(budesonide, 대표약품명 한국아스트라제네카의 ‘엔토코트’)가 5-ASA 제제보다 우선 권고된다. 관장제로 4주간 취침 전에 1일 1회 투여한다. 프레드니솔론 등 스테로이드 제제에 반응하지 않는 중증에는 면역억제제인 아자치오프린 외에 항염증제인 메토트렉세이트(MTX, methotrexate) 등을 사용할 수 있다.