1차 치료제, 비스포스포네이트 제제 … 3년 이상 복용자, 치과수술시 턱뼈괴사 주의 

세계 최초 골형성촉진제인 한국릴리의 ‘포스테오주’(성분명 테리파라타이드 20㎍/80㎕, teriparatide)가 지난해 12월부터 건강보험이 적용되면서 약값이 28일치 분량(2.4㎖/펜) 기준 70만원(비급여)에서 절반 이하인 32만6500원(급여)로 떨어졌다. 

보건복지부는 지난 16일 포스테오의 개량신약인 동아ST의 ‘테리본피하주사56.5㎍’(성분명 테리파라타이드아세트산염 60.6㎍, teriparatide acetate) 급여 적용기준(안)을 입법예고하고 오는 26일까지 의견을 수렴한다고 밝혔다. 테리본은 올 1분기 안에 급여 등재가 예상돼 중증 골다공증 환자 대상 골형성촉진제 처방이 활발해질 전망이다.

업계에 따르면 테리파라타이드 성분의 골형성촉진제는 일본·미국 등 해외 골다공증치료제 시장에서 약 30%를 차지해 비스포스포네이트(bisphosphonate) 성분의 골흡수억제제를 일부 대체하고 있다. 반면 비싼 약값 탓에 국내 점유율은 약 10%에 그치고 중증 환자에 최후의 방법으로 사용돼왔다. 비스포스포네이트 계열 약제가 나머지(약 90%)를 차지하고 있다. 국내 골다공증치료제 시장 규모는 2015년 IMS헬스 데이터 기준 약 1500억원이다.

골다공증은 골질량 감소, 뼈조직 퇴화로 골절위험이 증가하는 질환이다. 50세 이상 한국인의 성별 골다공증 유병률은 여성이 35.5%, 남성이 7.5%로 알려져 있다.

골다공증치료제는 크게 파골세포(破骨細胞, osteoclast)의 뼈조직 파괴·흡수 과정을 차단하는 골흡수억제제와 조골세포(造骨細胞, osteoblast)의 뼈를 만드는 골형성촉진제로 나뉜다. 보충제로 뼈조직 구성 성분인 칼슘 제제나 소장에서 칼슘 흡수를 촉진하는 비타민D(대표적인 게 인공합성한 칼시트리올, calcitriol, 1,25 hydroxy 비타민D₃) 등을 함께 복용하기도 한다. 폐경 후 여성은 하루에 칼슘 1200㎎과 비타민D 800~1000IU를 섭취해야 한다.

비스포스포네이트 제제는 대표적인 골흡수억제제로 비용 대비 효과가 좋아 20여년 동안 1차 약제로 가장 많이 사용되고 있지만 4년 이상 장기간 복용하면 드물게 턱뼈괴사 위험이 높아지는 것으로 확인됐다. 국내 발생 빈도는 0.04%(2500명당 한 명)으로 추정된다.
2010년 미국 식품의약국(FDA)이 이같은 주의사항을 발표함에 따라 국내외 학계에서는 비스포스포네이트 제제를 3년 이상 복용하는 환자에게 치과수술을 받기 3개월 전부터 이 약의 복용을 중단할 것을 권장하고 있다.

비스포스포네이트 제제는 3~4년간 진행된 여러 대규모 임상연구에서 척추 및 비척추골절 위험을 각각 40~70%, 30~40% 낮춘 것으로 확인됐다. 척추와 고괄절(엉덩이) 골밀도를 5~6%, 3~5% 증가시켰다. 반면 위장관 관련 이상반응 보고율은 약 1~10%로 한 관찰연구 결과 비스포스네이트 제제를 투여한 환자 중 20%가 이같은 부작용이 발생해 더 이상 복용하지 못했다.

대표적인 경구용 비스포스포네이트 제제로는 주 1회 1정 복용하는 한국MSD의 ‘포사맥스정’(성분명 알렌드로네이트, alendronate)·‘포사맥스플러스D정’(성분명 알렌드로네이트·칼시트리올, alendronate·calcitriol), 월 1회 1정 복용하는 한국로슈의 ‘본비바정’(성분명 이반드로네이트, ibandronate)·‘본비바플러스정’(성분명 이반드로네이트·칼시트리올, ibandronate·calcitriol) 등이 있다.
포사맥스정의 정당 급여가는 약 5300원, 본비바정은 약 1만9300원이다. 비스포스포네이트 단일제와 비스포스포네이트·비타민D 복합제 가격은 거의 같다. 
 
정맥주사 제형의 비스포스포네이트 약은 경구약과 달리 위장장애 부작용이 거의 없어 복약순응도가 더 높다. 경구제는 정해진 시간(음식 섭취 30분 전)에 물 200㎖와 함께 복용해야 하는 불편함이 있다. 대표적인 정맥주사제는 3개월에 3㎎을 한 번 투여하는 한국로슈의 ‘본비바주’(성분명 이반드로네이트), 1년에 5㎎을 한 번 투여하는 한국산도스의 ‘산도스졸레드론산주사액’(성분명 졸레드로네이트, zoledronate) 등이다. 1회 투여 단위당 급여가는 각각 5만4200원, 30만7100원이다.

이들 비스포스포네이트 제제 중 로슈의 본비바정, 본비바플러스정, 본비바주는 폐경 후 여성 골다공증 치료에만 급여가 지원된다. 다른 약은 남성 환자도 건보 혜택을 받을 수 있다.

민용기 성균관대 삼성서울병원 내분비대사과 교수는 “비스포스포네이트 계열 약의 턱뼈괴사 부작용은 대개 발치나 구강 내 수술을 받은 환자에서 보고됐다”며 “이 약을 장기간 복용하거나 항암요법 등을 병행하면  발병 위험이 증가한다”고 설명했다.

그는 “제형별로는 주사제가 경구제보다 턱뼈괴사 발생 위험이 높은 편”이라며 “비스포스포네이트 약제 투여기간은 정해져 있지 않아 처음 3~5년간 약물치료 후에는 환자의 골절위험도를 평가해 치료기간을 개별화해야 한다”고 말했다.

민 교수는 “장기간 비스포스포네이트 제제를 복용한 환자가 사소한 외상으로 대퇴골이 골절되는 사례가 보고됐지만 이같은 사건의 발생빈도는 극히 드물다”며 “이 약을 복용함으로써 골다공증 골절 위험을 감소시키는 이득이 더 크다”고 덧붙였다. 

포스테오, 테리본 등 테리파라타이드 제제는 재조합인간부갑상선호르몬(recombinant human parathyroid hormone 1-34, rhPTH 1-34) 성분의 펩타이드(34개의 아미노산으로 구성)로 골다공증치료제 중 유일하게 뼈생성을 촉진하는 기전으로 작용한다.

테리파라타이드 제제는 골질(bone quality)을 결정하는 인자인 뼈의 미세구조(bone microarchitecture)를 탄탄하게 조직해 골밀도(bone density)는 물론 골강도(bone strength)를 개선한다. 기존 골흡수억제제는 골무기질량을 늘려 골밀도를 높이지만 골질과 골강도를 개선하는 데 한계가 있다. 골형성촉진제는 뼈를 근본적으로 회복시켜 골절위험을 낮추는 장점이 있지만 투여기간이 일생 동안 2년 이하로 제한된다.
 
포스테오는 2006년 5월 식품의약품안저처로부터 시판허가를 받은 지 10년 만에 급여가 지원됐다. 이 약의 건보 적용 대상은 비스포스네이트 제제 등 기존 골흡수억제제 중 한 가지 이상에 효과가 없거나 이 약을 사용할 수 없는 환자 중 △65세 이상 △중심골(요추·대퇴 중 워드삼각부(Ward‘s triangle)는 제외)에서 이중에너지방사선흡수계측(Dual energy X-ray Absorptiometry, DXA)으로 측정한 골밀도점수(T-score)가 -2.5점(표준편차값, standard deviation, SD) 이하 △골다공증성 골절 2개 이상 발생 등을 동시에 충족한 고위험군 환자다.

참고로 골밀도를 정량화한 T점수는 측정 환자의 골밀도 수치가 성별이 같고 더 젊은 집단의 평균값으로부터 얼마나 떨어져 있는지를 의미하는 표준편차 값이다. T점수가 -2.5점 이하면 골다공증, -2.5~-1점은 골감소증, -1점 이상은 정상으로 진단된다.
  
포스테오는 펜형 피하주사제로 1일 1회 적정 용량(테리파라타이드 20㎍)을 환자가 직접 놓을 수 있다. 최대 투여기간은 24개월로 제한된다. 미국 식품의약국(FDA) 허가 근거가 된 3상 임상시험 결과 복용 19개월 후 척추골절 위험을 위약 대비 65%, 비척추골절 위험을 53% 낮춘 것으로 확인됐다. 포스테오 투여 환자의 72%는 척추 골밀도가 5% 이상 증가했다. 골밀도를 비롯해 뼈의 미세구조(골질)와 골강도를 개선했다.

포스테오는 국내 폐경 후 여성 환자 797명을 대상으로 한 시판 후 안전성 조사 결과 전체 이상반응 발생률이 8.9%인 것으로 나타났다. 이중 오심(2.3%), 구토(0.88%), 두통(0.88%), 위장장애(0.63%) 순으로 많았다. 일시적으로 경미한 고칼슘혈증이 보고됐지만 이는 병용하는 칼슘 제제 용량을 줄이거나 복용을 아예 중단하면 개선됐다. 고칼슘혈증은 환자 자신은 거의 느끼지 못하는 부작용이다. 

테리본은 일본 아사히카세이파마가 개발한 약으로 2011년 9월 현지에서 최초 발매됐다. 2014년 한 해 일본에서 약 254억엔(한화 약 2600억원)의 매출을 올려 대형품목으로 자리잡았다. 동아ST는 2014년 12월 이 회사와 국내 독점 개발 및 판매 계약을 체결하고 지난 3월 국내 출시했다.

테리본은 포스테오보다 투여주기가 긴 게 장점이지만 병원을 방문해 주사를 맞아야 하는 불편함이 따른다. 폐경 후 여성에게만 처방할 수 있다. 릴리는 포스테오 허가임상에서 피험자로 폐경 후 여성과 남성 골다공증 환자를 모두 다룬 반면 아사히카세이파마는 테리본 허가임상에서 폐경 후 여성만을 대상으로 연구를 진행했다.

테리본은 주1회 적정 용량(테리파라타이드 56.5㎍)을 피하주사한다. 투여기간은 최대 18개월(72주)이다. 일본 허가임상 결과 복용 72주 후 새로운 척추골절 발생 위험을 위약 대비 78.6% 감소시켰다. 골밀도, 골질, 골강도를 모두 강화했다.
임상연구 결과 테리본의 흔한 이상반응으로 오심(18.6%), 고칼슘혈증(11%), 구토(8.6%), 두통(7.6%) 등이 보고됐다.

동아ST 테리본 학술지원팀 관계자는 이에 대해 “테리본 부작용은 부갑상선호르몬 주입 시 나타나는 일시적 증상으로 대부분 부작용은 가벼워 하루 안에 사라진다”며 “투여 후 30분 동안 안정을 취해야 한다”고 설명했다.
 
그는 “테리본과 포스테오는 용법 등이 달라 선호하는 환자군도 다르다”며 “같은 계열의 포스테오와 경쟁하기보다 해외 시장에 비해 지나치게 높은 비스포스포네이트 제제를 대체해 릴리 측과 동반성장할 것”이라고 말했다.

골다공증 치료제 비교표