‘자렐토’와 같은 1일 1회 투여 … ‘엘리퀴스’처럼 표준용량에서 위장출혈 위험 못줄여

한국다이이찌산쿄는 2015년 8월 새로운 경구용 항응고제(NOAC, New oral anticoagulants)인 ‘릭시아나’(이하 성분명 에독사반, edoxaban)를 국내 출시해 NOAC 4종 가운데 가장 늦게 경쟁에 가세했지만 선두 추월에 강한 자신감을 보이고 있다. 식사와 관계 없이 1일 1회 투여하는 편의성과 동양인 환자를 대상으로 장기간 안전성을 확보했다는 주장이다. 대웅제약과의 공동판매로 탄탄한 영업력도 갖췄다.  

다이이찌산쿄 측은 세계 최초로 항응고제인 Xa인자 억제제 개발에 성공했지만 약제의 안전성과 편의성 두 마리 토끼를 모두 잡기 위해 경쟁약보다 발매가 늦었다고 설명했다. 릭시아나는 2011년 7월 일본에서 처음 출시된 이후 15만명이 넘는 환자에 처방됐다.  

혈전(피떡)은 혈액응고단백질인 Xa인자가 프로트롬빈에 작용, 이를 트롬빈으로 전환시켜 피브린(fibrin)을 형성할 때 만들어진다. NOAC 중 릭시아나, ‘자렐토’(성분명 리바록사반, rivaroxaban), 한국BMS제약의 엘리퀴스(성분명 아픽사반, apixaban)는 Xa인자를, ‘프라닥사’(성분명 다비가트란, dabigatran)는 트롬빈을 억제한다.

심방세동 환자 급여 확대 … NOAC 시장 급성장 

2015년 7월부터 NOAC의 급여 지원 범위가 확대되면서 IMS헬스 데이터 기준 국내 NOAC 시장의 지난해 1~3분기 누적 매출액은 496억원으로 전년 동기 203억원 대비 약 144% 성장했다.

자렐토는 전년 같은 분기 대비 118% 증가한 236억원으로 가장 많이 판매됐다. 엘리퀴스가 전년 동기에 비해 218% 늘어난 118억원, 프라닥사가 101% 증가한 117억원을 기록했다. 릭시아나는 지난해 2~9월 8개월간 25억원어치 판매됐다.

NOAC 제제들은 기존 경구용 항응고제인 와파린(wafarin) 사용 여부와 관계 없이 비판막성(NV) 심방세동(AF) 환자 중 뇌졸중 및 전신색전증(SPAF) 위험이 높은 환자의 1차 치료시 건강보험이 적용되면서 종합병원 및 1차 의료기관(의원)에서 NOAC가 와파린을 대체하고 있다. 과거에는 와파린을 사용할 수 없는 경우에만 건강보험이 적용됐다.

심방세동은 심장의 심방이 무질서하고 빠르게 뛰는 부정맥(불규칙한 맥박)의 한 종류로 이를 겪는 환자는 허혈성뇌졸중(뇌경색, ischemic stroke)이 발생할 위험이 일반인에 비해 5배 이상 높다. 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증을 예방하기 위해선 장기간 항응고제를 복용해야 한다.

NOAC는 와파린보다 열등하지 않은 혈액응고 억제 효과를 나타내면서도 안전하고 사용이 편리한 게 장점이다. 와파린은 비타민K 길항제(VKA)로 비타민K 의존성 혈액응고인자 생성을 억제한다. 임상연구 결과 위약 대비 심방세동 환자의 뇌졸중 발생위험을 64% 낮춰 항혈소판제인 아스피린(aspirin) 단독요법이나 아스피린+클로피도그렐(clopidogrel) 병용요법보다 효과적인 것으로 밝혀졌으나 복용 관리가 까다롭다.

와파린 투여 시 혈액검사로 혈액응고시간의 국제표준화 수치(INR, International Normalized Ratio)를 주기적으로 모니터링해 양호한 치료 범위인 레벨 2~3을 유지하고 있는지 확인해야 한다. 또 다른 약물과 상호작용을 일으키는 경우가 많고 비타민K 함유 음식을 먹으면 약효가 떨어져 약 처방 및 음식 섭취 범위가 제한된다.

기존 NOAC별 특징  

기존 NOAC별 특장점으로 자렐토는 1일 1회 투여로 복용하기가 편리하고 광범위한 적응증을 갖고 있다는 게 꼽힌다. 국내 발매 시기는 자렐토가 2009년 4월로 가장 빠르고 프라닥사 2013년 1월, 엘리퀴스2013년 7월 순이다. 프라닥사와 엘리퀴스는 1일 2회 복용한다.

엘리퀴스는 와파린 대비 위장관출혈 위험이 낮은 것으로 분석돼 안전성이 우수하다는 평가다. 일례로 피터 노스워티(Peter Noseworthy) 미국 메이요클리닉 심장학 전임의(fellow)팀은 미국 보험데이터를 기반으로 엘리퀴스, 프라닥사, 자렐토 등 세 NOAC 각각을 와파린과 1대 1 매칭해 비교하는 대규모 코호트분석 연구를 통해 엘리퀴스가 뇌졸중 또는 조직색전증 위험 감소 효과와 출혈 위험 부작용 등 두 가지 측면 모두에서 와파린과 동등한 수준을 넘어 와파린 대비 뛰어난 것으로 확인됐다고 결론 지었다. 프라닥사나 자렐토보다 엘리퀴스에 후한 점수를 준 것이다. 이 연구는 NOAC끼리 직접 비교한 게 아니라 데이터 신뢰도에 한계가 있지만 직접 비교한 연구가 없는 상황에선 무시하지 못할 근거가 될 수 있다. 

      
이 연구결과는 ‘엘리퀴스, 프라닥사, 자렐토의 심방세동 환자 대상 와파린 대비 유효성 및 안전성 비교’ 제목으로 지난해 3월 미국 심장학회지(JAHA, Journal of the American Heart Association)에 게재됐다.

프라닥사는 허혈성뇌졸중 감소 효과 평가에서 와파린 대비 우월성이 입증됐다는 것과 역전제(antidote) ‘프락스바인드’(이다루시주맙, idarucizumab)를 보유한 점에서 차별화되고 있다.

역전제는 응급수술 등으로 출혈이 조절되지 않을 때 항응고 효과를 즉각적으로 저지한다. 자렐토·엘리퀴스·릭시아나 등 Xa억제제용 역전제인 ‘안덱사’(개발명 안덱사알파, andexanet alfa)는 미국 폴토라가 개발 중이다.

릭시아나 허가 임상 ENGAGE-AF-TIMI48 데이터

릭시아나는 허가의 근거가 된 임상 3상 ‘ENGAGE-AF-TIMI48’ 연구결과 와파린 대비 항응고 효과 측면에서 비열등성이, 안전성 평가에서 우월성이 입증됐다. 즉 와파린과 비교해 뇌졸중·색전증 예방 효과가 동등했으며 출혈 위험은 낮았다. 연구결과는 2013년 11월 ‘뉴잉글랜드의학저널’(New England Journal of Medicine, NEJM)에 게재됐다.

ENGAGE-AF-TIMI48은 한국인 247명 포함 46개국의 2만1105명 심방세동 환자를 대상으로 2.8년간 진행됐다. 경쟁 약의 허가 기반이 된 3상 임상인 자렐토의 ‘ROCEKT-AF’, 엘리퀴스의 ‘Aristotle’, 프라닥사 ‘RE-LY’보다 규모가 크고 기간도 길다. 

ENGAGE-AF-TIMI48에 참여한 환자의 77.88%는 평균 뇌졸중위험점수(CHADS2)가 3점 이하였으며, 4~6점인 고위험군이 약 22.12%가 포함됐다. 평균 연령은 72세였다. 연구진은 환자를 릭시아나 60㎎ 투여군(7035명)과 저용량 30㎎ 투여군(7034명)과 대조군인 와파린 투여군(7036명)으로 1대 1대 1 무작위 배정했다.
 
다이이찌산쿄는 ENGAGE-AF-TIMI48 임상을 통해 릭시아나 표준 용량인 60㎎보다 적은 30㎎ 투여 시에도 이 약의 효과와 안전성을 입증했다. 체중 60㎏ 미만인 자, 크레아티닌(CrCl) 청소율 15~50㎖/분인 중등도·중증 신기능장애자, 심방세동치료제인 사노피아벤티스코리아의 ‘멀택’(성분명 드로네다론, dronedarone) 등 P-당단백(gp, glycoprotein)저해제 병용 환자 등은 릭시아나를 저용량으로 복용하면 된다.

유효성 평가 결과 ITT(Intent-to-Treat) 분석법 기반 와파린 대비 뇌졸중(stroke, S) 또는 조직색전증(systemic embolic, SE) 발생 위험은 릭시아나 60㎎ 투여군에서 13% 감소한 반면 30㎎ 투여군에선 13% 증가했다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 뇌졸중 또는 조직색전증 발생률은 연간 100명당 1.57명, 2.04명, 1.8명이었다.

릭시아나 60㎎ 투여군과 30㎎ 투여군의 와파린 대비 출혈성뇌졸중(hemorrhagic stroke) 위험은 각각 46%, 67% 줄었다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 출혈성뇌졸중 발생률은 연간 100명당 0.26명, 0.16명, 0.47명이었다.

릭시아나 60㎎ 투여군은 와파린 대비 허혈성뇌졸중(ischemic stroke) 위험도가 같았으며, 릭시아나 30㎎ 투여군은 와파린 대비 위험도가 41% 높았다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 허혈성뇌졸중 발생률은 연간 100명당 1.25명, 1.77명, 1.25명이었다.  

안전성 평가 결과 릭시아나 60㎎ 투여군과 30㎎ 투여군의 와파린 대비 주요출혈(major bleeding) 위험은 각각 20%, 53% 감소했다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 주요출혈 발생률은 연간 100명당 2.75명, 1.61명, 3.43명이었다.

릭시아나 60㎎ 투여군과 30㎎ 투여군의 와파린 대비 두개내(intracranial)출혈 위험은 53%, 70% 줄었다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 두개내출혈 발생률은 연간 100명당 0.39명, 0.26명, 0.85명이었다.    

릭시아나 60㎎ 투여군의 와파린 대비 위장(gastrointestinal)출혈 위험이 23% 증가한 반면 릭시아나 30㎎ 투여군은 33% 감소했다. 릭시아나 60㎎ 및 30㎎, 와파린 투여군의 위장출혈 발생률은 연간 100명당 1.51명, 0.82명, 1.23명이었다. 다만 릭시아나는 엘리퀴스처럼 표준 용량인 60㎎ 투여군에서 위장출혈 위험을 낮추진 못했다.

피터 노스워티 미국 메이요클리닉 심장학 전임의팀이 발표한 ‘엘리퀴스, 프라닥사, 자렐토의 심방세동 환자 대상 와파린과 유효성 1대 1 비교’(출처 미국 심장학회지)

피터 노스워티 미국 메이요클리닉 심장학 전임의팀이 발표한 ‘엘리퀴스, 프라닥사, 자렐토의 심방세동 환자 대상 와파린과 안전성 1대 1 비교’(출처 미국 심장학회지)