지난 6월 치아졸리딘디온(TZD, thiazolidinedione) 계열 당뇨병치료제 종근당의 ‘듀비에정’(성분명 로베글리타존, lobeglitazone)과 다케다제약의 ‘액토스정’(성분명 피오글리타존, pioglitazone)의 지방간 개선효과가 각각 입증돼 세계 의료진의 관심을 끌었다.

듀비에의 연구결과는 ‘제76회 미국당뇨병학회’(ADA, American Diabetes Association) 과학세션에서 공개됐으며, 액토스의 연구결과는 미국내과학학회(AMA, American Medical Associatin) 학술지 ‘내과학회보’(AIM, Annals of Internal Medicine)에 실렸다.

이들 약이 속한 TZD제제는 기전 상 특징으로 △췌장 베타세포 보호 △인슐린저항성 개선 △장기간 지속적인 혈당조절 △저혈당 위험 낮음 △지방간 개선 △중성지방(TG) 감소 및 고밀도지단백 결합 콜레스테롤(HDL) 증가를 통한 이상지혈증 개선 △심혈관질환 예방 및 진행 저해 등 다양한 장점이 있음에도 부작용 논란으로 파란만장한 시기를 보냈다. 그동안의 이슈를 되돌아보고 TZD의 가치를 재조명해 본다.

2007년 글락소스미스클라인(GSK)의 ‘아반디아정’(성분명 로시글리타존, rosiglitazone)은 심근경색증 발생 위험을 높인다는 메타분석 연구결과에 따라 2010년 유럽 시장에서 퇴출됐으며 2011년 미국에서 사용이 제한된 적이 있다. 2013년 11월 미국 식품의약국(FDA)은 아반디아의 임상 자료를 재분석한 결과 심혈관계 위험성을 증가시키지 않는다는 결과를 발표하고 사용제한을 전면 해지했으나 시장 반응은 냉혹했다.   
 
2011년 다케다제약의 ‘액토스정’(성분명 피오글리타존, pioglitazone)은 방광암 발생 위험을 높인다는 연구결과가 발표돼 프랑스에서 퇴출되고 독일에서 사용이 제한된 적이 있다. 다케다제약은 미국 FDA의 요청에 응해 1997~2008년 10여년간 약 19만명의 40대 이상 당뇨병환자를 대상으로  ‘KPNC’ 임상연구를 실시하고 액토스의 방광암 관련 장기간 안전성을 입증했다. 이 결과를 바탕으로 지난해 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 진료 가이드라인에서 액토스 사용 시 위험사항으로 방광암 내용을 삭제했다.
  
이밖에 TZD는 △체중 증가 △수분저류로 인한 부종과 울혈성심부전 발생 위험 증가 △여성 당뇨병환자에서 골밀도 감소로 인한 골절 위험 증가 등에 대한 단점이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 국내 의료진의 수년간 진료경험에 따르면 여전히 실보다 득이 많은 유용한 치료옵션이라는 게 주된 의견이다. 차봉수 연세대 세브란스병원 내분비내과 교수는 “TZD계열 당뇨병치료제는 부작용 논란으로 불리한 상황을 너무 겪다보니 저평가돼 있는데 잘 쓰면 굉장히 좋은 약”이라고 안타까워했다. 

오승준 경희대병원 내분비내과 교수는 “치료 시작 당시 BMI가 26.4로 복부비만이 있는 67세 여성(157㎝, 67㎏)에 메트포르민·피오글리타존 병용요법을  5년 이상 성공적으로 적용해왔다”며 “현재까지 당화혈색소(HbA1c)은 5.3~6.7%, 체중은 68~71㎏ 범위로 안정적”이라고 소개했다. 이어 “TZD 관련 부작용인 부종·골밀도 감소 없이 정상 상태를 유지해 피오글리타존은 처음과 같은 15㎎ 용량을 처방하고 있다”며 “반면 메트포르민의 경우 용량 관련 소화기 부작용이 발생해 용량을 조절해 사용 중”이라고 설명했다.
   
현재 국내에서 판매되고 있는 오리지널 TZD 계열 당뇨병치료제에는 듀비에와 액토스가 있다. 듀비에는 종근당이 자체 개발한 당뇨병신약이다. 건강보험심사평가원이 분석한 지난해 의약품 처방실적 자료에 따르면 듀비에의 처방액은 94억원으로 2014년 2월 출시된 지 2년만에 2배 이상 올랐다. 1999년 미국에 이어 2003년 1월 국내에 출시된 액토스는 최근 연 매출 150억원대를 기록했다. TZD는 다른 계열의 당뇨병치료제에 비해 시장 규모가 크지 않지만 그동안의 논란을 고려하면 실적이 좋은 편이다. 의료진이 TZD를 처방할 수밖에 없는 이유가 존재한다는 얘기다.

고경수 인제대 상계백병원 내분비내과 교수는 “TZD가 겪은 일련의 사건은 비구아나이드(biguanides) 계열 약제 중 먼저 출시된 펜포르민(phenformin)은 시장에서 퇴출됐지만 메트포르민(metformin)은 현재 제2형 당뇨병환자에게 가장 우선적으로 권고되는 1차치료제로 쓰이고 있는 상황과 비슷한 점이 있다”고 설명했다. 

TZD는 췌장에서 인슐린을 강제로 분비하는 게 아니라 제2형 당뇨병의 근본 원인인 인슐린저항성을 개선해 췌장 베타세포에 부담을 주지 않는다. 인슐린은 혈당이 높아지면 췌장 베타세포에서 분비되는 혈당조절호르몬이다. 인슐린저항성은 인슐린감수성의 반의어로 인슐린이 충분히 분비돼도 세포가 이를 인식하지 못하는 상태를 뜻한다. 인슐린저항성은 혈중 인슐린과 중성지방 수치를 높여 당뇨병과 심혈관계 합병증을 유발한다.   

대한당뇨병학회 회장과 성균관대 의대 내분비내과 교수 등을 역임한 김선우 한국다케다제약 부사장은 “메트포르민, 설포닐우레아(sufonylureas)제제의 작용 기전은 지친 췌장 베타세포를 쥐어짜는 것”이라며 “당장은 혈당조절이 잘 되지만 결국 베타세포의 기능을 망가뜨려 혈당조절이 점점 어려워지게 된다”고 설명했다. 반면 “액토스는 췌장 베타세포를 쉬게 해 줘 장기간 지속적인 혈당조절이 가능하다”고 말했다.

액토스는 약 2년5개월간 시행된 ‘ActNow’ 임상연구에서 당뇨병전단계(내당능장애)에서 당뇨병으로 악화되지 않도록 예방하는 효과가 위약에 비해 72% 더 높았다. 액토스 복용군의 48%는 췌장 베타세포의 기능이 개선돼 당뇨병전단계에서 정상 상태로 돌아왔다.

TZD는 성분명이 글리타존으로 끝나서 글리타존계 약으로도 불린다. TZD는 지방·간·근육 등 세포에 있는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPAR-γ)에 결합해 PPAR-γ 기능을 활성화함으로써 혈당·지질 대사를 조절한다. TZD는 인슐린에 대한 이들 세포의 반응도(인슐린감수성)를 높여 세포 내로 포도당 유입을 늘림으로써 혈당을 낮춘다. 또 지방세포 내로 유리지방산 흡수를 증가시켜 혈중 지방산 농도를 감소시킨다. TZD 복용의 부가적인 효과로 지방간 또는 이상지혈증 개선, 심혈관질환 예방 및 진행 저해 등이 언급되는 이유도 이 때문이다.

액토스는 2001~2007년 대혈관질환 경험이 있는 유럽 제2형 당뇨병환자 5238명을 대상으로 실시한 ‘PROactive’ 임상에서 총 원인 사망률, 비치명적 심근경색, 뇌졸중 위험 등을 위약 대비 16% 낮춘 것으로 확인됐다. 뇌졸중을 겪은 환자의 재발 위험을 위약군에 비해 47% 감소시켰다. 김 부사장은 “스타틴의 경우 심혈관질환 위험을 22%까지 낮추는 데 5년이 걸렸지만 액토스는 3년만에 이같은 효과가 나타났다”고 설명했다.

액토스는 PROactive 임상의 위약 대조군에 비해 중성지방(TG)이 13% 감소하고 몸에 유익한 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL)이 9% 증가한 것으로 측정됐다. 또 ‘CHICAGO’ 임상연구 결과 액토스는 설포닐우레아 계열 당뇨병치료제 글리메피리드(glimepiride) 대비 경동맥 내막-중간막 두께를 줄인 효과가 확인됐다.

학계에 따르면 액토스는 아반디아에 비해 HDL 수치를 약 2배 상승시켜 같은 TZD계열 내에서 지질대사에서 차이를 보이는 것으로 알려져 있다. 액토스는 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL)을 증가시키지 않는 반면 아반디아는 HDL뿐 아니라 LDL 수치도 상승시킨다. 이에 안철우 연세대 강남세브란스병원 내분비내과 교수는 “TZD 계열 치료제들은 각기 구조적으로 달라 효과·부작용 측면에서 개별적인 차이가 있다는 점을 간과해서는 안된다”고 말했다.

지난 6월 케네스 쿠시 미국 플로리다대 의대 내분비내과 교수 연구팀은 제2형 당뇨병이거나 당뇨 전단계의 비알코올성지방간 환자 101명을 대상으로 3년 동안 실시한 임상결과 액토스 복용군의 58%에서 지방간이 감소했으며, 51%는 간에 더 이상 위협이 되지 않을 정도로 지방간이 줄었다고 밝혔다.

이병완 연세대 세브란스병원 내분비내과 교수 연구팀은 비알코올성지방간을 동반한 국내 제2형 당뇨병환자에 24주간 듀비에를 투여한 결과 당화혈색소가 0.9％p 감소했으며, 전체 43명 중 28명(65%)이 지방간을 측정하는 지표로 사용한 CAP수치가 평균 5％ 줄어든 것을 확인했다. CAP(controlled attenuation parameter)는 지방이 초음파에 미치는 영향을 수치화한 것으로 간섬유화는 물론 지방간 정도까지 숫자로 나타낼 수 있다. 듀비에는 액토스와 마찬가지로 간손상 지표인 AST·ALT·감마 GTP 및 중성지방 수치는 감소하고 HDL은 증가해 간기능·이상지질혈증 개선에도 효과가 있는 것으로 확인됐다.
 
지난해 9월 듀비에의 심혈관질환 개선 가능성을 입증한 연구결과가 ‘제51차 유럽당뇨병학회’(EASD, European Association for the Study of Diabetes)에서 발표됐다. 인위적으로 죽상동맥경화증을 유발한 동물모델에 듀비에를 투여한 결과 경동맥 신생내막형성(neointimal formation)과 대동맥의 혈전 생성 모두 유의하게 감소했다.

듀비에는 2년간의 발암성 시험에서 방광암 발생 사례가 없었고 약물 대부분이 대변으로 배설돼 소변으로 배설되는 다른 유사 약제보다 방광에 부담이 적을 것으로 기대되고 있다.

액토스의 경우 초기 PROactive 연구결과 방광암 발생 건수가 13건으로 위약군 5건 대비 관련 위험이 높다는 견해가 있었지만 PROactive 연장 연구결과 액토스군의 방광암 발생률이 0.5%로 위약군 1%에 비해 오히려 낮았다. 이에 액토스가 방광암 위험을 증가시키지는 않는 것으로 밝혀졌다. 투여 1년 내 방광암이 발생하는 것은 약제보다 다른 요인이 더 큰 것으로 여겨져 1년 내 방광암 발생한 사건을 제외하면 두 군간의 발생률이 유사했다.

김중선 연세대 세브란스병원 심장내과 교수 “TZD 계열 약제에 대해 메타분석한 결과 방광암 위험요인인 흡연·가족력·화학요법 치료경험 등이 있으면 방광암 발생률이 높아질 수 있다는 보고가 있어 투여 시 주의가 요구된다”고 설명했다. 김혜진 아주대병원 내분비내과 교수는 “액토스의 ‘CNAMTS’ 임상연구 결과 1만600명의 환자를 치료할 때 방광암 환자가 1년에 1명의 추가된다고 했으나 이는 인슐린 치료 시 1370명의 환자 중 1년에 1명의 대장암 환자가 추가로 발생한다는 통계에 비해 위험성이 작다”고 말했다.