여러 심부전 치료제 가운데 환자의 생존율 개선과 심부전 재입원율 감소를 증명한 주요 네 가지 약물은 레닌-안지오텐신계 차단제, 베타차단제, 염류 코르티코이드 수용체 길항제(알도스테론 길항제), 나트륨-포도당 공동수송체2 억제제(odium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2 억제제) 등이다. 현재 심부전의 악화를 예방할 수 있는 약으로 심부전 악화로 인한 응급상황이 우려되는 환자에게 필수적으로 투여해야 하는 1차 약물로 분류돼 있다.

레닌-안지오텐신계(RAS) 차단제

RAS 차단제는 안지오텐신전환효소억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI), 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(angiotensinⅡ receptor blocker, ARB), 안지오텐신수용체-네프릴리신 억제제( Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI) 등 크게 3가지로 나눌 수 있다. 

안지오텐신전환효소억제제(ACEI)는 심부전의 모든 단계에 사용해도 좋을 정도로 효능이 입증돼 있다. 수축기 및 이완기 심부전 모두 효능이 있다. 특히 무증상 좌심실 수축기능 부전 환자에게 투여하면 병의 악화를 막고 사망률을 낮출 수 있다. 따라서 ACEI는 심부전의 1차 선택약으로 사용할 수 있으며 대개 최대량을 투여하게 된다.

ACEI 억제제로는 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 페린도프릴(perindopril), 베나제프릴(benazepril), 트란돌라프릴(Trandolapril), 모엑시프릴(Moexipril) 등이 있다.

심실부전으로 인해 심장박출량이 감소하면 신장에서도 혈류의 감소를 인지하게 된다. 이를 보상하기 위하여 레닌-안지오텐신계가 활성화되어 레닌이 신장에서 분비되어 안지오텐시노겐(angiotensinogen)을 안지오텐신Ⅰ(angiotensinⅠ)으로 전환시킨다. 폐조직에서 발견되는 안지오텐신전환효소는 안지오텐신Ⅰ을 강력한 혈관수축물질인 안지오텐신Ⅱ로 바꿔 말초혈관저항은 증가하고 심장에 더 부담을 주게 된다. 더구나 안지오텐신Ⅱ는 알도스테론의 분비를 자극해 체내 나트륨과 수분의 함량을 늘려주는 역할을 하게 된다. 따라서 혈관을 채우는 체액(혈액과 수분 등을 포함) 부피가 증가해 심부전이 악화될 수밖에 없다. ACEI는 이런 연결고리를 끊는 역할을 한다. 심부전 환자의 혈관수축과 혈관내 용적증가를 교정해주는 효과가 커서 질환을 호전시키는 데 기여한다. ACEI는 심부전 환자에게 90일 이상 사용하면 심부전에 의한 사망률 및 입원율을 낮추고 그 효과는 증상이 심할수록 장기간(4~5년 이상) 지속된다.

고혈압과 심부전이 동반되면 좌심실이 불필요하게 확장되며 심근허혈 증상이 나타난다. ACEI는 이런 경우로 인한 사망률을 감소시키고 증상을 개선하고 혈압을 낮춘다. 심부전증이 현저하면 이뇨제, 디곡신, ACEI 등 3가지 약물을 병용한다.

안지오텐신Ⅱ 수용체차단제(ARB)는 ACEI에 부작용을 보이거나 약효를 얻지 못할 때 쓰는 것을 원칙으로 한다. ARB제제로는 칸데사르탄(candersartan), 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan), 이르베사르탄(irbesartan) 등이 통상적인 만성 심부전 치료제로 권장되고 있다. 

로사르탄은 하루 1~2번 복용하지만 나머지 약물은 하루 한번 복용하면 된다. 

칸데사르탄은 심부전의 증상 완화, 증상 악화에 따른 입원율 감소, 심혈관질환으로 인한 사망위험 감소에 기여하는 것으로 평가되고 있다. 복용량도 가장 적어 하루 4~16㎎을 한번 복용한다. 증상에 따라 복용량은 발사르탄이 80~320㎎, 이르베사르탄이 150~300㎎으로 칸데르사르탄보다 훨씬 많다. 

발사르탄은 만성 심부전이 우려되는 부정맥 환자에 쓸 때 로사르탄보다 우수하다는 평가를 받고 있다. 

ACEI제제는 혈관을 확장하고 기침을 유도하는 브래디키닌(bradykinin)을 강화하는 작용이 있다. 반면 ARB제제는 이런 부작용이 없고 혈압을 상승시키는 안지오텐신Ⅱ를 효과적으로 차단함에 있어 이론적으로 ACEI제제보다 우수할 것으로 기대된다. 하지만 기침 발생의 부작용이 적고 환자가 약물복용에 높은 순응도를 보이는 것을 제외하면 심부전 환자의 사망률 및 입원율을 감소시키는데 ARB제제가 ACEI제제보다 낫다고 볼 만한 연구결과는 별로 없다. 

ARB제제는 아주 드물게 혈관부종이 부작용으로 생길 수 있고 ACEI제제와 마찬가지로 혈중 칼륨을 높일 수 있다. 따라서 ACEI제제의 부작용을 견디지 못하거나 이 약에 적응하지 못하는 고령의 심부전증 환자에게 ARB제제를 대체 또는 추가로 병용 투여하는 것을 고려해 볼 수 있다. 

안지오텐신수용체-네프릴리신 억제제(ARNI)는 안지오텐신 수용체 차단제와 네프릴리신 억제제를 병용하는 요법을 따로 부르는 말이다. 각각 발사르탄과 사쿠비트빌((sacubitril)을 복합한 노바티스의 ‘엔트레스토’가 거의 유일하게 쓰인다.  노바티스의 ‘엔트레스토’

발사르탄은 혈관을 이완시키고 혈압을 낮춘다. 네프릴리신 억제제인 사쿠비트릴은 혈관 활성 펩타이드를 분해하는 효소인 네프릴리신을 억제해, 체내 나트륨 이뇨 펩타이드의 분해를 막아, 결과적으로 혈관 확장 및 이뇨 작용을 돕는다. 

이 두 가지 기전이 복합돼 심장에 가해지는 스트레스가 줄어들고 심부전 환자의 수명이 연장되고(기대수명 1.5년 연장, 기존 치료제의 약 2배 수준), 심부전으로 인한 재입원이 줄어든다(에날라프릴 대비 20% 감소)고 알려져 있다. 

베타차단제 

베타차단제(베타교감신경차단제, 베타아드레날린수용체차단제)는 심근수축력을 줄여주는 약이다. 베타차단제 역시 대부분의 심부전 환자에게 투여하며, 특히 빈맥성 부정맥이 있거나, 심근경색이 발병한 환자에게 조기 투여가 추천된다. 

선택적 β₁수용체 차단제는 β₁만을 선택적으로 차단함으로써 β₂차단에 의한 기관지수축이나 말초혈관부전증의 부작용을 줄일 수 있다. 이런 용도로 많이 쓰이는 게 카르베딜롤(carbedilol), 비소프롤롤(bisoprolol), 메토프롤롤(metoprolol), 아테놀롤(atenolol), 네비볼롤(Nebivolol), 라베탈롤(Labetalol), 프로프라놀롤(Propranolol) 등이다.  종근당의 카르베딜롤 성분 고혈압 및 심부전 치료제 '딜라트렌'특히 카르베딜롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤은 심부전에서 사망률을 감소시키는 약으로 입증됐다. 3세대 베타차단제인 카르베디롤은 α₁과 β₁수용체를 동시에 차단한다. 혈관을 확장시킬 뿐만 아니라 심장의 수축력을 줄여주고 몸에 해로운 저밀도지단백(low density lipoprotein: LDL)의 산화를 막아준다. 미국 식품의약국(FDA)은 카르베딜롤을 중증 심부전증에 의한 증상, 사망률 및 입원율을 감소시키는 약으로 승인했다. 나아가 심근경색을 겪은 후 좌심실 기능부전이 있는 환자의 사망 위험을 낮추는 약으로도 승인했다. 카르베딜롤은 심부전증 치료를 위해 다른 약물의 사용을 증가시키지 않아도 되는 강점을 지니고 있다. 또 좌심실구혈률(심장수축기능 지표)을 높이고 심근의 재형성에도 좋은 효과를 보여 최근 많이 처방된다. 카르베딜롤은 이뇨제인 스피로노락톤(spironolactone)과 더불어 심부전이 심해 일상생활이 불가능한 환자에게 유용한 1차 약물이다. 카르베디롤과 여타 베타차단제와의 병용 투여효과는 아직 증명되지 않아 카르베딜롤 사용 전에 다른 베타차단제 복용을 중지하는 게 원칙이다. 

비소프롤롤과 메토프롤롤도 심부전 환자의 사망률, 돌연사 발생률, 입원율을 감소시키는 효과가 카르베딜롤과 거의 비슷할 것으로 인정되고 있다. 

네비볼롤은 특히 70세 이상 노인 환자의 심혈관사건 위험을 낮추는 데 효과가 있다는 연구 결과가 있다. 만성 심부전 (경증~중등증의 만성 안정형 심부전이 있는 70세 이상 노인 환자에서 표준치료시 보조치료)에 적응증을 갖고 있다. 혈압 강하와 심장 부하 감소를 돕는 약물이지만, 심부전 증상이 안정화된 후에 복용해야 한다. 서맥이나 저혈압 등의 부작용이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다. 

베타차단제는 적은 용량에서 시작해 점차 표준용량으로 늘려나가야 한다. 그러나 안정시에도 증상이 나타나는 극심한 심부전 환자, 급성 심부전 환자, 교감신경신경흥분제를 투여하는 환자에게는 금기다. 베타차단제와 ACEI제제는 만성 심부전에 병용 투여할 것이 권장되고 있다.

염류 코르티코이드 수용체 길항제(Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA, 알도스테론 길항제)

알도스테론 길항제는 심부전 환자의 혈압이 정상이거나 체액이 과도하게 축적되지 않더라도 심장 기능을 개선하고 혈압을 낮추는 데 도움이 되는 약물이다. 체내 염분과 수분의 저류케 하는 호르몬인 알도스테론(항이뇨 호르몬)의 작용을 차단한다. 이로써 심장의 효율적인 기능을 돕고 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키며 심부전 환자의 생존율을 높여준다. 알도스테론은 2차적으로 교감신경 활성화 및 부교감신경 억제를 통해 심근의 섬유화를 촉진, 심부전을 악화시키기도 한다. 

대표적인 스피로노락톤(spironolactone)은 알도스테론의 분비를 억누름으로써(알도스테롤과 길항함으로써) 이뇨를 유도하는 약물이다. 다른 이뇨제 복용으로 소실되는 칼륨을 보전하는 장점이 있어 유용하게 사용되고 있다. 스피로노락톤은 다른 ACEI제제나 ARB제제와 병용할 경우 심부전이 악화되는 것을 방지할 수 있다. 스피로노락톤은 ACEI제제나 ARB제제를 사용해도 알도스테론이 완벽하게 제어되지 않았다고 추정될 경우 저용량(하루 25~50㎎)을 투여함으로써 효과를 노릴 수 있다. 말기 심부전 환자의 사망률을 27%나 감소시킨다는 연구 결과가 나와 있다. 다만 신부전이 있거나 스피로노락톤과 다량의 ACEI제제를 동시에 사용하면 혈중 칼륨농도가 높아지므로 특별히 주의해야 한다. 

심부전 환자가 이뇨제를 사용하지 않았는데도 나트륨 혈중 농도(정상치는 135~154mEq/ℓ)가 135mEq/ℓ미만이라면 레닌-안지오텐신계가 강하게 활성화됐음을 의미하며 이는 장기적으로 볼 때 약물로 치료되기 어려운 심부전(저항성 심부전)임을 암시한다. 

왜냐하면 심부전으로 심장 기능이 저하되면 혈액 순환이 원활하지 않아 신장으로 가는 혈액량이 줄어든다. 이로 인해 인체는 혈압을 유지하려는 보상 작용으로 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)과 항이뇨호르몬(ADH) 분비를 활성화한다. RAAS는 신장에서 나트륨과 수분 재흡수를 늘리고, ADH는 신장에서 수분 재흡수를 과도하게 증가시켜 체내에 수분이 축적되게 합니다. 이 과정에서 나트륨보다 수분이 더 많이 재흡수되어 혈액이 묽어지면서 ‘희석성 저나트륨혈증’이 발생합니다. 이뇨제를 사용하지 않은 상태에서 저나트륨혈증이 나타나는 것은 심장의 기능 저하가 이미 심각한 수준에 이르렀다는 강력한 신호로 해석할 수 있다. 

스피로노락톤이 지배하던 MRA 시장에서 에플레레논(eplerenone 상품명 Inspra, 국내서 테라젠이텍스가 ‘에프레논정’으로 도입했다가 시장성 미비로 자진 취하)이 추가로 등장했다. 에플레레논은 2002년 고혈압 치료제로 허가됐으며 2003년 10월 심근경색 후 동반된 심부전 환자의 생존기간을 개선하는 용도로 적응증을 추가 취득했다. 

나트륨-포도당 공동수송체2 억제제(SGLT2 억제제)

SGLT2 억제제는 포도당의 재흡수를 억제하는 기전 때문에 당뇨병 약제로 개발되어 흔히 쓰였으나 심부전의 예후 개선에 효과가 있다고 입증돼 심부전 적응증을 추가 획득했다. 

SGLT2 억제제는 소변으로 포도당과 함께 나트륨, 수분을 함께 배출시켜 체내 수분 저류를 개선한다. 이는 심장 충진(혈액 유입) 압력을 낮추고, 지방 분해를 촉진하며, 케톤 생성을 증가시켜 심장에 긍정적인 영향(심장 보호효과)을 미친다. 인체 전반의 염증을 줄여 심부전 환자에게 이로운 역할을 한다. 이는 신장 기능 보호 효과로 이어져, 사구체 여과율이 감소하는 경우에도 일관된 효과를 보입니다. 

한국MSD ‘포시가’현재 다파글리플로진(Dapagliflozin, 한국MSD ‘포시가’)과 엠파글리플로진(Empagliflozin, 한국릴리 ‘자디앙’), 소티글리플로진(sotagliflozin, 렉시콘파마슈티컬스의 ‘인페파’(Inpefa), 미국 및 유럽 승인, 국내 미승인) 등 3종이 당뇨병 유무에 상관없이 심부전으로 인한 사망 및 재입원 위험을 낮추는 적응증을 획득했다.

SGLT2 억제제는 부작용으로는 요로감염, 생식기감염, 케톤산증과 같은 부작용을 유발할 수 있어서 약제 사용 전후로 주의가 요구된다.