약물 전달에 응용되는 다양한 나노입자 특히 산화철 나노입자는 세포에 유입된 후 세포소기관과 상호작용하면서 다양한 변화와 소멸 과정을 거치게 되는데, 최근 국내 연구진이 산화철 나노입자의 유입과 소멸 과정을 통해 특이적으로 세포사멸을 유도할 수 있는 조건을 최초로 밝혀냈다. 

백찬기 · 김준기 울산대 의대 서울아산병원 의공학교실 교수, 주진명 UNIST(울산과학기술원) 바이오메디컬공학과 교수 공동연구팀이 초고해상도 공초점 현미경, 전자 현미경 및 고감도 형광검출 기술을 통합해 세포 내부에 유입된 산화철 나노입자의 시간에 따른 위치 변화와 분해 과정을 단일 입자 수준에서 정밀분석했다.

그 결과 세포로 자연 유입되는 산화철 나노입자는 세포막 및 엔도솜을 통해 유입된 후 시간에 따라 세포막에서부터 세포 내부, 특히 세포핵 주변에 집적되는 특성을 보였다. 이런 과정에서 나노입자는 다양한 세포내 소기관에 영향을 크게 미치지 않으면서 자가포식을 유발해 점차 자체 소멸되는 점이 확인됐다.

한편 전기충격을 통해 세포에 물리적으로 주입된 나노입자는 단일 입자로서 세포내 자유롭게 분포할 수 있는 비율이 높지만, 결국엔 엔도솜에 의해 유입된 나노입자와 유사한 과정을 통해 분해되고 세포독성이 거의 없는 것이 밝혀졌다.

이런 분해 과정을 보면 산화철 나노입자를 둘러싼 실리카표피가 먼저 분해되고 이후에 산화철 나노입자가 분해되면서 제1철 이온(Fe2+)과 제2철 이온(Fe3+) 형태로 세포내에서 배출된다.

흥미롭게도 이 과정에서 아스코르빈산(비타민 C)을 주입해 제2철 이온(Fe3+)이 제1철 이온(Fe2+)으로 급격하게 환원되는 과정을 유도하면, 하이드록실 라디칼과 같은 활성산소를 생성해 페롭토시스(Ferroptosis)라고 하는 특이적인 세포사멸을 유도하는 점도 확인됐다.

이는 산화철 나노입자나 아스코르브산 단독으로는 생체 적합성이 높아 세포에 커다란 독성이 없지만, 적당한 농도 조합으로 세포에 유입되게 조절하면 특이적으로 세포사멸을 유도할 수 있다는 것을 보여준다.

기존 단순 형광이미징 기법으로는 단편적인 세포내 집단적 분포만 분석할 수 있었다. 반면 이번에 도입한 세 가지 고감도 및 초고해상도 분석시스템은 단일 입자 수준에서 세포내 나노입자를 추적함으로써 특정 조건의 세포사멸 등 세포내 변화를 정확히 밝혀낼 수 있었다. 이 시스템은 다양한 약물전달용 나노입자의 맞춤형 설계에 대한 최적 조건을 제시해 줄 것으로 기대된다.

이번 연구 결과는 나노과학 및 기술 분야 최고 권위지인 ‘나노 투데이'(Nano Today, 피인용지수 17.4) 6월호에 게재될 예정이다. 세포내로 유입되는 나노입자와 소멸에 대한 3D 모식 이미지가 이 저널의 표지로 선정되는 영예도 얻었다.

백찬기·김준기서울아산병원 의공학 교수, 주진명 UNIST 바이오메디칼공학과 교수

김준기 교수는 “이번 연구를 통해 기술적으로는 세포 내 유입된 나노입자가 소멸되는 전 과정을 단일 입자 수준에서 정밀하게 분석하는 새로운 접근법을 제시할 수 있었다”고 말했다. 아울러 “통합된 세포이미징 기술을 활용하면 다양한 나노입자의 세포내 영향과 운명을 더 정확하게 측정해 의미 있는 결과를 얻을 수 있다. 이 기술은 단순한 기초 나노과학 연구에만 국한되는 것이 아니라 특정 조건을 스위치처럼 발생시켜 암세포를 사멸시킬 수 있는 세포치료 기술에 새로운 지견을 제공할 것으로 기대된다”고 덧붙였다.

주진명 UNIST 바이오메디컬공학과 교수는 “개발된 기술은 세포에 직접 유입되는 나노입자의 특성을 시공간적으로 추적할 수 있어, 향후 다양한 성질의 나노입자를 적용해 볼 수 있는 플랫폼 기술로 활용할 수 있다"며 "특히 유전자 및 약물 전달체로서의 세포내 거동을 이해함으로써 독성을 피하고 안전하게 표적치료를 할 수 있는 나노의학 기술의 저변 확대에 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 보건복지부 보건의료기술 연구개발 사업, 치매 극복 연구개발 사업, 범부처 재생 의료기술 개발사업, 한국연구재단 신진연구자 지원사업, 기초연구실, BK21 사업, 포스코청암과학재단 등의 지원으로 진행됐다.