두경부암 예후 예측 표지자로 ‘3차 림프구조’(Tertiary Lymphoid Structure, TLS)가 새롭게 확인됐다. 장전엽 아주대병원 이비인후과 교수팀(윤주현 임상강사)과 김윤학 부산대 의학과 교수팀은 두경부암에서 인유두종 바이러스 감염 여부에 따라 종양의 미세환경이 뚜렷하게 차이가 있으며, 특히 인유두종 바이러스 양성 두경부암에서 3차 림프구조(TLS)가 예후 예측 표지자로 활용할 수 있음을 확인했다고 27일 밝혔다.

3차 림프구조는 면역세포를 만들어 내는 림프절과 유사하지만, 건강한 조직에서는 형성되지 않고, 만성염증·감염·암 등이 있는 곳에서만 형성된다.

두경부암은 두경부, 즉 뇌 아래부터 혀, 인두, 후두 등 가슴 윗부분 부위에 생긴 암을 일컫는다. 음주, 흡연이 주범으로 알려져 있으며, 최근 자궁경부암의 원인으로 많이 알려져 있는 인유두종 바이러스 양성 두경부암의 발생률이 가파른 증가세를 보이고 있다.

인유두종 바이러스 양성 두경부암은 바이러스 음성 두경부암에 비해 암 재발률이 낮고, 면역활동이 더 활발하게 나타나며, 예후가 더 좋은 것으로 알려져 있다. 

연구팀은 이와 같은 인유두종 바이러스와 관련한 종양의 생물학적인 미세환경의 차이를 규명하기 위해 암 환자 수술에서 얻은 원발암과 림프절전이종양(lymph node metastatic tumors, LNMTs)을 공간 전사체 및 단일세포 전사체 분석기법으로 분석했다.

그 결과 인유두종 바이러스 양성 두경부암의 경우 전이 여부에 관계없이 림프계 세포가 많이 관찰됐다. 반면 바이러스 음성 두경부암에서는 대식세포가 많이 확인됐다. 

특히 공간 전사체 분석 결과, 양성 두경부암의 종양 내부에 만성적인 염증 반응에 의해 생기는 이소성 림프구 기관인 3차 림프구조가 있음을 발견했다.

연구팀은 또 “바이러스 비양성(음성) 두경부암의 전이 림프절에서 줄기세포능이 크게 증가한 것을 확인했으며, 암줄기세포의 줄기세포능 및 대사와 밀접한 연관이 있는 중요한 유전자인 ‘피루브산키나제 근육 동형단백질 1형, 2형(pyruvate kinase muscle isoform 1/2, PKM 1/2)’이 관여함을 확인했다”고 말했다. 이어 “유전체 데이터베이스인 TCGA 분석, 분자세포실험 결과 이러한 PKM2 유전자가 예후가 비교적 나쁜 것으로 알려져 있는 바이러스 음성 두경부암의 진행과 전이에 중요한 역할을 하는 것을 확인했다”고 덧붙였다.

장 교수는 “이번 연구는 두경부암의 인유두종 바이러스 양성 여부에 따른 미세환경의 차이를 밝히고, 특히 바이러스 양성 두경부암에서 3차 림프구조의 존재 확인 및 예후 예측 표지자로서의 가능성을 제시했다는 데 의의가 있다”면서 “점점 증가하는 인유두종 바이러스 유래 두경부암 치료에 기여하길 바란다”고 밝혔다.

그는 “모든 HPV 양성 두경부암에 3차 림프구조가 존재하는지 확신할 수 없어 더욱 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요하다고 생각된다”며 “3차 림프구조가 모든 HPV 양성에 존재하는 것은 아닌 것으로 짐작된다”고 말했다. 이어 “3차 림프구조가 있는 경우가 예후가 더 좋은 것으로 보인다”며 “이는 항종양면역이 보다 잘 형성되기 때문인 것으로 추정된다”고 설명했다. 

이번 연구는 바이러스 분야에서 권위 있는 ‘Journal of Medical Virology’(IF=12.7) 1월 호에 ‘Deciphering head and neck cancer microenvironment: Single‐cell and spatial transcriptomics reveals human papillomavirus‐associated differences’(두경부암 미세환경 분석: 인유두종 바이러스 양성 여부에 따른 공간전사체 및 단일세포 전사체 분석)란 제목으로 게재됐다. 보건복지부 연구중심병원 육성 R&D 사업과 한국연구재단 개인기초연구사업의 지원을 받아 진행됐다.