위암의 주요 위험인자인 ‘장상피화생’이 위암으로 진행되는 현상에 관여하는 유전자 변이가 규명됐다. 장상피화생의 유전자 특성과 환자의 개별 임상 정보를 결합하면 위암 진행 고위험군을 정확히 예측할 수 있을 것으로 기대된다. 

정현수 서울대병원 소화기내과 교수, Jimmy So, Khay Guan Yeoh 등 싱가포르국립대병원 교수, 패트릭 탄(Patrick Tan) 듀크-싱가포르국립대 의과 교수 공동 연구팀은 역대 최대 규모의 장상피화생 유전자 분석 연구결과를 국제학술지 ‘Cancer Cell’(IF=50.3) 최근호에 게재했다고 30일 밝혔다.

연구팀은 1256개의 위 조직 샘플을 유전적으로 분석해 위암으로 진행하는 장상피화생 세포의 특성을 파악하고, 이를 바탕으로 위암 진행 고위험군 선별 모델을 제시했다.

위암은 전 세계적으로 발생률 5위, 사망률 4위를 차지하는 암이다. 지속적인 염증반응으로 인해 위점막 조직이 파괴되고 장점막처럼 변형되는 장상피화생 환자는 위암 위험이 6배까지 높아진다.

그러나 이제껏 장상피화생의 발생 및 진행 기전은 알려진 바 없다. 따라서 장상피화생으로 진단받는 경우 언제, 얼마나 심각한 위암으로 진행될지 예측하기 어려워 환자와 의료진 모두 시한폭탄을 안은 불안감을 가질 수밖에 없었다.

공동연구팀은 장상피화생이 위암으로 진행되는 과정을 분자적으로 분석하기 위해 장상피화생 환자의 위 조직 샘플을 바탕으로 게놈 프로파일링을 실시했다. 그 결과 장상피화생 발달 및 진행과 관련된 암유발유전자(driver genes) 26개를 식별할 수 있었다.

특히 종양 관련 유전자 TP53 돌연변이는 상대적으로 흔치 않아 위암 형성 중에 발생한다는 것을 시사한 반면 줄기세포 행동조절 유전자 ‘SOX9 돌연변이’는 장상피화생 조직에서 풍부하게 관찰됐다.

SOX9 돌연변이는 장내 줄기세포 클론(세포집단)의 확장을 촉진할 수 있는데, 실제로 장상피화생이 위암으로 진행됨에 따라 단계적으로 암유발유전자 돌연변이 개수가 증가하고 클론 크기는 확대되는 것으로 나타났다.

한편, 단일 세포 시퀀싱 분석 결과 장상피화생 장조직 내 일부 줄기세포 계통 클론은 초기 위암 세포와 유사한 형태로 나타났다. 위암 세포의 기원을 보여주는 이 결과는 장상피화생 세포가 주변 미생물군 및 미세환경과의 상호작용에 의해 쉽게 변화할 수 있음을 의미한다고 연구팀은 설명했다.

추가로 연구팀은 특이적인 장상피화생 아형을 발견했다. 이는 위 주요 부위에서 발견됐음에도 형태가 위전정부(장과 인접한 위 하부)와 유사했으며, 건강한 위에서 일반적으로 볼 수 없는 ‘구강 미생물’을 보유하고 있었다. 또 만성 염증 징후가 보였으며 종양 성장을 억제하는 ARIDIA 유전자 돌연변이가 관찰되는 등 다른 장상피화생과 구분되는 비정상적 특징이 나타났다.

나아가 연구팀은 장상피화생 환자 중 위암 진행 고위험군을 조기 식별하기 위해 게놈 프로파일링을 통해 확인한 유전적 특성(돌연변이 개수, 클론 크기 등)과 환자의 임상 변수(연령, 흡연력, 펩시노겐 지수 등)를 결합한 위암 진행 예측 모델을 개발했다.

유전자 특성 및 임상 변수 결합 모델은 임상 변수만 활용한 모델에 비해 위험군을 더욱 정확하게 식별할 수 있었다. 유전적 특성 및 임상 특성 결합 모델의 민감도 및 특이도는 각각 88.2%, 87.6%로, 임상 특성만 활용한 모델(각각 70.6%, 68.3%)보다 정확도가 유의하게 높았다.

이 같은 결과는 최고 위험군에 대한 감시나, 장상피화생이 암으로 진행하기 전 항염증제·항균제 치료로 클론을 조절할 수 있는 가능성 등 환자의 치료 결과를 개선할 수 있는 많은 기회를 제시했다고 연구팀은 밝혔다.

정현수 서울대병원 소화기내과 교수