키트루다, 모든 유형의 자궁내막암 2차 치료제 …  OS 40% 이상 개선 입증 

오랫동안 새로운 치료법이 없던 진행성 또는 재발성 자궁내막암에 면역관문억제제인 글락소스미스클라인(GSK)의 항 PD-1 면역항암제 ‘젬퍼리주’ (Jemperli 성분명 도스탈리맙 dostarlimab-gxly)와 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 맞붙고 있다.  

글락소스미스클라인은 젬퍼리주의 3상 ‘RUBY/ENGOT-EN6/GOG-3031/NSGO’ (흔히 RUBY) 임상시험의 파트 1 부분에서 사전에 예정된 분석작업을 진행한 결과 긍정적인 표제(headline) 연구결과가 도출됐다고 30일(현지시각) 발표했다. 

ENGOT는 유럽여성생식기암임상연구그룹연대(The European Network for Gynaecological Oncological Trial groups), GOG재단(Gynecologic Oncology Group Foundation)은 미국 국립암연구소가 후원하는 부인종양학연구회라는 비영리단체, NSGO는 The Nordic Society of Gynaecological Oncology & The Nordic Society of Gynaecologic Oncology-Clinical Trial Unit(NSGO-CTU)의 약자로 북유럽부인암연구협회 및 임상연구단체를 말한다. 

이 임상은 성인 원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자들을 대상으로 젬퍼리+표준 항암화학요법제(카보플라틴 및 파클리탁셀) 병용요법을 진행한 후 젬퍼리 단독요법을 진행한 환자를 위약+항암화학요법제 병용요법을 거쳐 위약 단독요법을 진행한 대조군과 비교분석하는 임상시험이다.

임상 결과 전체생존기간(OS) 관련 1차 평가지표를 충족되면서 통계적, 임상적으로 유의미한 유익성이 입증됐다. 주목되는 것은 2개 세부 하위군에서 모두 이를 달성했다는 점이다.

복제오류 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR) 또는 미소부수체(微小附隨體) 고도 불안정성(microsatellite instability–high, MSI-H)을 보인 환자군과 복제오류 복구 능숙(mismatch repair proficient, MMRp) 또는 미소부수체 안정성(microsatellite stable, MSS)을 나타내는 환자군 모두에서 OS를 충족했다. 

지난 7월 31일, 젬퍼리는 dMMR 또는 MSI-H를 나타내는 성인 원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자들을 치료하기 위해 카보플라틴 및 파클리탁셀 병용요법을 진행한 후 젬퍼리 단독요법(유지요법)을 진행하는 요법(1차 치료제)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 정식 승인됐다. 

이번 새 연구결과는 MMRp 또는 MSS를 보인 환자군이 포함된데다, 지난 7월말 정식 승인의 근거가 된 무진행생존기간(PFS) 연장에 그치지 않고 더 중요한 전체생존기간(OS) 연장을 입증한 데 의미가 크다. 따라서 지난 7월에 획득한 적응증보다 더 넓은 환자를 아우르는 적응증을 얻을 가능성이 높아졌다.

이번 RUBY 임상시험의 파트 1 부분에서 PFS와 OS가 1차 평가지표로 설정됐다. 이 임상에서 PFS는 모든 환자군에서 36% 개선됐다. 즉 종양이 진행되었거나 환자가 사망에 이른 비율이 36% 감소했다. dMMR 또는 MSI-H 환자군만 떼어놓고 보면 이 비율이 72%(지난 7월말 적응증 승인 시에는 71% 감소했다. 자세한 연구결과는 조만간 열릴 학술대회에서 공유될 예정이다. 

GSK의 헤샴 압둘라(Hesham Abdullah) 종양학 연구개발 담당대표 겸 수석 부회장은 “3상 RUBY 임상 파트 1 부분에서 표제 연구결과가 공개됨에 따라 젬퍼리+항암화학요법제 병용요법이 3상에서 폭넓은 환자군을 대상으로 유의할 만한 생존기간 개선 유익성을 입증한 유일한 면역치료제 병용요법으로 자리잡게 됐다”고 말했다.

이번 임상에서 피험자의 25% 이상에서 가장 흔하게 나타난 약물치료 관련 부작용은 구역, 탈모, 피로, 말초신경병증, 빈혈, 관절통, 변비, 설사, 근육통 등이었다. 

dMMR 또는 MSI-H 없는 자궁내막암에 승인된 유일한 면역억제제 ‘키트루다’ 

키트루다는 이전의 전신요법 이후 진행이 확인되고 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한, MSI-H 또는 dMMR이 없는 진행성 자궁내막암 치료로서 일본 에자이의 다중 티로신키나제억제제(TKI)인 ‘렌비마캡슐’(Lenvima 성분명 렌바티닙 Lenvatinib)과의 병용요법이 2021년 7월 22일, FDA 정식 승인을 받았다. 이에 대한 FDA 가속승인은 2019년 9월 17일에 이뤄졌다. 국내 승인은 2021년 12월에 이뤄졌다. 이런 세부유형의 자궁내막암에 쓸 수 있는 면역관문억제제는 현재 키트루다가 유일하다. 

키트루다는 ‘KEYNOTE-775’ 3상 임상시험에서 대조군인 독소루비신 또는 파클리탁셀 대비 사망위험(OS)을 32%(18.0개월 대 12.2개월), 질병진행 또는 사망위험(PFS)을 40%(6.7개월 대 3.8개월) 개선했다. 

이런 성과는 MSI-H 또는 dMMR이 없는 진행성 자궁내막암에서 근 50년 만에 이룬 신약으로서의 효과 입증에 해당한다. NCCN/ESMO(미국종합암네트워크/유럽임상종양학회) 가이드라인은 키트루다+렌비마 병용요법을 이 유형의 진행성 자궁내막암에서 최고 우선순위로 권고하고 있다(NCCN 카테고리1, ESMO 1A).

앞서 키트루다는 2017년 5월 23일, dMMR이거나 MSI-H인 고형암을 가진 환자에 대한 최초의 암종 불문 고형암 면역항암제로 가속승인을 받았으며, 2023년 2월 29일에는 가속승인이 정식승인으로 격상됐다. 이 고형암의 범위는 미국의 경우 모든 고형암이지만 국내서는 진행성 또는 전이성의 직결장암(대장암), 자궁내막암, 위암, 소장암, 난소암, 췌장암, 담도암으로 국한돼 있다. 

키트루다는 2022년 3월 21일, 미국에서 dMMR/MSI-H 진행성 자궁내막암의 단독치료제로 승인받아 모든 유형의 자궁내막암에 쓰일 수 있게 됐다. 하지만 전신요법제를 사용해 치료한 뒤에 종양이 더 악화되고, 근치수술 또는 방사선요법이 적합하지 않은 경우로 조건이 달려 1차 치료제가 아닌 2차 치료제에 머물고 있다. 

KEYNOTE-158 임상시험의 코호트 D 및 K의 연구결과 dMMR/MSI-H 진행성 자궁내막암에서 키트루다는 객관적반응률(ORR)은 46%, 완전반응 12%, 부분반응 16.0개월이었다. 추적관찰기간 중앙값은 16개월로 치료반응을 보인 41명의 환자 중 68%는 반응이 12개월 이상, 44%는 24개월 이상 지속됐다. 반응지속기간(DOR) 중앙값은 산출되지 않았다(2.9~55.7개월 이상).

반면 젬퍼리는 MSI-H 또는 dMMR에 국한되지만 현재 1차 치료제(화학요법제와의 병용요법 후 효과 유지를 위한 단독요법)이고, 이번 새로운 RUBY 임상시험의 파트 1의 최종 결과에 따라 모든 유형의 자궁내막암에서 1차 치료제가 될 가능성이 있다. 

결론적으로 대조군의 화학요법제 성분이 다르긴 하지만 젬퍼리+화학요법 병용군은 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암에서 PFS를 위약 대비 72% 개선한 반면 키트루다+렌비마는 이 환경에서 계속 연구 중이다. 

MSI-H 또는 dMMR이 아닌 상황에서는 키트루다+렌비마 병용요법이 PFS 40% 개선을 보여줬고, 젬퍼리+화학요법은 수치가 산출됐으나 아직 공개하지 않은 상태다. 다만 젬퍼리 병용군과 위약 병용군의 24개월차 추정 PFS가 각각 28.4%, 18.8%로 산출된 바 있어 젬퍼리가 위약 대비 51%가량 개선됐다고 짐작할 수 있다. 

NEJM 2023년 3월 27일자에 나온 젬퍼리 및 키트루다 연구결과는 ‘둘 다 홈런’

올해 3월 25~28일 미국 플로리다 템파에서 열린 미국여성암종양학회(SGO 2023) 연례학술대회에서는 젬퍼리와 키트루다의 자궁내막암 연구결과가 동시에 발표됐고, NEJM 3월 27일자 온라인판에도 각각 게재됐다. 

젬퍼리의 RUBY 연구 결과는 덴마크 코펜하겐대 의대 만수르 미르자(Mansoor R. Mirza) 교수가 발표했다. 자궁내막암 3기 또는 4기 494명을 대상으로 25.38개월(중앙값, 최대 3년) 동안 추적관찰했다. 

이 임상은 젬퍼리+카보플라틴+파클리탁셀 병용요법(젬퍼리군)을 위약+카보플라틴+파클리탁셀 병용요법(대조군 또는 위약군)과 단순비교한 것이다. 3주마다 총 6주기로 임상 평가했다. 젬퍼리 단독요법(유지요법)은 하지 않았다. 

전체적으로 피험자의 33%만이 자료가 성숙한(사망 또는 진행) 가운데 12개월차 PFS 실제 달성률은 젬퍼리군 48.2%, 위약군이 29.0%였다. 24개월차 PFS 달성률은 각각 36.1%, 18.2%였다(hazard ratio 0.64).

dMMR/MSI-H 하위군(118명, 젬퍼리군 53명, 위약군 65명)의 12개월차 추정 PFS 달성률은 63.5% 대 24.4%로 산출됐다. 24개월차 추정 PFS는 61.4% 대 15.7%로 산출됐다. 

MMRp/MSS 하위군(376명, 젬퍼리군 192명, 위약군 184명)에서 12개월차 젬퍼리군의 추정 PFS 달성률은 43.5%, 대조군은 30.6%로 조사됐다. 24개월차 추정 PFS는 각각 28.4%, 18.8%였다.

전체 환자의 12개월차 추정 OS 달성률은 젬퍼리군 84.6%, 위약군 81.3%였다. 24개월차 추정 OS 달성률은 각각 71.3%, 56.0%였다. 이 중 MMRp/MSS 하위군의 12개월차의 추정 OS는 젬퍼리군 83.1%, 위약군 81.8%였다. 24개월차 추정 OS는 67.7%, 55.1%로 분석됐다. 

전체 환자의 객관적반응률(ORR)은 젬퍼리군 77.6%, 대조군 69.0%였고, pMMR/MSS는 각각 68.1%, 63.4%로 나타났다.  

전체 환자의 반응유지기간 중앙값은 젬퍼리군 미산출, 위약군 5.4개월이었다. MMRp/MSS 하위군에서는 젬퍼리군이 9.6개월인 반면 위약군은 6.3개월에 그쳤다. 

키트루다도 1차 표준치료인 카보플라틴+파클리탁셀에 키트루다를 추가했을 때 PFS가 통계적으로 의미 있게 증가함을 보여줬다. 미국 캘리포니아주립대 샌디에이코캠퍼스의 라메즈 에스칸더(Ramez N. Eskander) 산부인과 교수는 ‘NRG-GYO18’(KEYNOTE-868) 연구 결과를 발표했다.

연구팀은 816명 환자를 대상으로 표준 항암화학요법에 키트루다를 추가한 군과 대조군(화학요법군)을 1대1로, 무작위 배정하고 이중맹검하는 비교방식의 임상시험을 진행했다. 피험자들은 3기 또는 4기A, 4기B, 재발된 자궁내막암 환자였다.

환자들은 3주마다 총 6사이클로 키트루다를 투여받았고, 이후 6주마다 최대 14회 유지요법(maintenance cycles)을 받았다. 연구팀은 총 816명의 환자를  dMMR(225명), pMMR(591명) 상태에 따라 두 개 코호트로 세분했다. 선행 보조 항암화학요법을 받은 환자는 무치료기간(treatment-free interval, TFI)이 12개월 이상일 때만 임상 참여를 허용했다. 

1차 평가지표는 두 코호트의 PFS였다. 중간 분석은 dMMR 코호트에서 사망 또는 질병 진행이 최소 84건, pMMR 코호트에서 최소 196건 발생했을 때 시작하는 것으로 정했다.

연구팀은 12개월차에서 카플란마이어 분석법을 사용해 PFS를 산출했다. 그 결과, dMMR 코호트에서 PFS는 키트루다 투여군은 중앙값에 아직 도달하지 않은 반면 대조군은 7.6개월이었다(HR, 0.30; P <0.001). 연구팀은 12개월차 PFS 달성률을 각각 74%, 38%로 추정했다. 

pMMR 코호트에서 PFS 중앙값은 키트루다 투여군 13.1개월, 대조군 8.7개월(HR 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001)로 도출됐다. 

연구팀은 “다른 고형암과 달리 전이성 자궁내막암의 생존율은 지난 40년 동안 개선되지 않았다”며 “이번 키트루다 연구결과가 그동안의 제한된 치료옵션에 도움을 줄 것”이라고 평가했다. 

토론 세션에 참여한 미국 버밍엄알라바마대 의대 레베카 아렌드(Rebecca C. Arend) 교수는 자궁내막암은 사망률이 증가하는 여성암이기 때문에 이번 두 가지 연구 결과의 의미는 각별하다고 평가했다. 아렌드 교수는 “두 가지 연구 (젬퍼리 및 키트루다) 모두 홈런을 쳤다”며 “자궁내막암 치료를 변화시킬 것”이라고 강조했다. 

미국 뉴욕대 랑곤의대 펄뮤터암센터의 바바나 포츄리(Bhavana Pothuri ) 산부인과 교수도 “이에 동의한다”며 “두 가지 연구 결과가 자궁내막암 패러다임을 바꿀 것”이라고 말했다.

키트루다  PD-L1 발현 양성에서 mOS 28.6개월, mPFS 10.5개월 … 대조군보다 1년 더 생존

지난 6월말 미국 시카고에서 개최된 ‘ASCO 2023’에서는 이정윤 연세대 세브란스병원 암병원 산부인과 교수가 ‘KEYNOTE-826’의 최종 결과를 발표했다.

최종 분석 결과, PD-L1 발현 양성(CPS≥1) 환자 기준 키트루다+항암화학요법(시스플라틴+파클리탁셀 기본, 베바시주맙 추가 여부는 선택) 병용요법군의 전체생존기간 중앙값은 28.6개월로 대조군(화학요법 병용군)의 16.5개월 대비 1년 이상 연장했다. 

24개월 시점 OS 분석에서는 대조군 대비 사망 위험을 40% 감소시킨 것으로 나타났다(HR=0.60). 특히 △나이 △PD-L1 발현 유무 △베바시주맙 병용 여부 등에 관계없이 생존율 개선에 효과를 보인 것으로 나타났다.

이 경향은 무진행 생존기간도 마찬가지였다. 키트루다 병용요법군 PFS 중앙값 은 10.5개월, 대조군은 8.2개월로 질병 진행 및 사망 위험을 42% 감소시켰다(HR=0.58). 따라서 키트루다 병용요법(키트루다+렌비마 또는 키트루다+화학요법)은 MSI-H 또는 dMMR이거나 또는 그렇지 않거나에 상관없이 40% 이상의 전체생존기간 개선(연장)을 보이는 것으로 분석된다.