이민재 서울대 의대 생화학 교수, 서영호·이용석 생리학과(신경) 교수, 김준곤 고려대 화학과 교수 다학제 공동 연구팀은 알츠하이머성 치매의 병인으로 밝혀진 타우 단백질의 섬유화 과정과 신경독성 물질 형성 원리를 최초로 입증했다고 4일 밝혔다. 

연구팀은 알츠하이머병의 대표적인 병인 단백질인 타우가 뇌 속에서 응집, 섬유화, 비정상적으로 축적되는 분자 수준의 기전을 규명해 치매 치료제 개발 가능성을 제시했다고 설명했다. 

즉 타우 단백질 조각이 뇌 신경세포 내부로 침투하는 과정, 시냅스 기능 억제 기전, 동물의 기억력 감퇴 및 뇌조직 사멸에 끼치는 영향 등을 구체적으로 밝혀냈다. 

알츠하이머병은 기존 연구에서 아밀로이드 베타 및 타우 단백질이 뇌 속에 쌓이며 신경세포를 죽이는 독성 물질을 형성하는 것으로 알려져 있으나, 근본적인 발병 기전은 아직 밝혀지지 않아 치료제 개발에 걸림돌이 됐다. 

공동 연구진은 타우 단백질이 어떻게 분자 수준에서 섬유화되는지를 파악하기 위해 신경독성물질 형성을 촉진하는 ‘응집 코어’에 초점을 맞춰 연구를 수행했다. 

연구 결과 내부 절단된 타우 단백질의 일부가 별도의 처리 없이 생리적 환경 조건에서 자발적으로 신경독성물질을 형성, 정상 타우 단백질까지 신경독성물질로 전환시킬 수 있는 것으로 확인됐다. 이는 단백질의 절단으로 특정 부위(응집 코어)가 노출되기 때문이었다. 

여기에 타우의 절단으로 생성된 신경독성물질이 신경세포에 침투하는 경로, 추가적인 응집을 유도하는 과정, 신경세포의 시냅스 가소성을 떨어뜨리는 현상 등을 추가적으로 규명해 세포 수준에서 이들의 병리 유도 기전을 확립할 수 있었다.

아울러 동물모델 실험을 통해 타우 응집 코어를 생쥐의 뇌실 내 해마에 주입 시 신경세포 사멸과 신경염증 반응 및 기억력 감퇴 등 알츠하이머성 치매와 유사한 행동학적 변화가 일어나는 현상을 확인, 분자 및 세포 수준에서 규명한 타우 조각의 병리 기전이 동물모델에서도 재현됨을 확인했다.

이민재 교수는 “이 연구는 새로운 타우 단백질의 섬유화 및 신경독성 생성 원리를 분자와 세포, 동물 모델 수준으로 밝혀냈다”며 “후속 연구를 통해 알츠하이머병의 새로운 치료 방법을 제시하는 데 기여할 것”이라고 말했다.

그는 “생화학·신경과학·생물리학 등 다양한 분야 연구자들의 협업과 고위험·고수익 기초연구에 대한 국가적 지원을 통해 연구 성과를 창출했다”며 지속적인 정부의 지원 필요성을 강조했다.

이번 연구는 치매극복연구개발사업단의 지원을 통해 수행 되었으며, 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스’(Advanced Science, IF=15.1)에 ‘Self-aggregating tau fragments recapitulate pathologic phenotype and neurotoxicity of Alzheimer’s disease in mice‘란 제목으로 2023년 8월 18일 온라인 게재됐다.