가톨릭대 의과대학 창의시스템의학연구센터 김완욱 단장(서울성모병원 류마티스내과 교수) 연구팀이 황대희 서울대 생명과학부 교수와 공동연구를 통해 류마티스 관절염의 주요 병인 조직인 ‘판누스’와 그 구성세포인 활막세포에서 분비물이 되는 주요 단백질 16개를 제시했다. 또한 이를 활막세포 분비체 특성, 즉 SSS(synoviocyte secretome signature)로 명명해 학계에 새롭게 보고했다.

활막세포에서 분비된 단백체 분석을 기반으로 골관절염 (osteoarthritis, OA) 및 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis, RA)에 대한 정략적 단백체 분석을 수행으로 획득한 16종 단백질

김완욱 교수 연구팀의 이번 연구성과는 류마티스 관절염의 염증과 관절 파괴에서 주요한 역할을 하는 병인 조직 ‘판누스’에서 분비되는 주요 단백질 16개를 제시해 향후 관련 분야에서 수행될 후속 연구에 핵심 자료로 사용될 것으로 기대된다.

특히 연구팀은 주요인자 MYH9의 활막세포의 이동성과 침윤성에 대한 역할을 세계 최초로 규명하고, MYH9에 대한 저해제 blebbistatin을 통해 류마티스 관절염 치료에 대한 새로운 방법을 제시했다. 

류마티스 활막세포의 분비체 (secretome) 조사를 통한 synoviocyte secretome signature (SSS) 발굴 및 이들 중 미오신 중쇄 9 (myosin heavy chain 9, MYH9)의 활막세포 공격성에 대한 역할 규명

본 연구 결과는 향후 류마티스 관절염에 대한 보다 정확한 진단과 효과적인 치료방법 개발의 가능성을 열었다.

‘판누스’는 류마티스 관절염에서 가장 중요한 병리적 특징 중 하나로서, 류마티스 관절염 환자의 관절이 파괴되는 주요 원인으로 작용한다. 류마티스 활막세포(rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocyte, RA-FLS)는 이러한 ‘판누스’의 주요 구성 세포로서 중증도가 높은 류마티스 관절에서 크게 증식돼있으며 연골을 파괴하고 염증을 증가시키는 등의 주요 병인 작용을 수행한다.

그러나 현재까지 ‘판누스’와 그 구성 세포인 활막세포에서 분비되는 단백질들을 실제 류마티스 관절염 환자의 질병 중증도와 비교해 포괄적이고 전체적으로 분석한 결과는 알려진 바 없다.

김 교수팀이 제시한 총 16개의 SSS 단백질 중, 미오신 중쇄 9(MYH9)는 SSS 단백질 선별을 위한 모든 조건을 충족하면서 류마티스 관절염에서 그 역할이 보고된 바 없는 새로운 단백질로 확인돼 심층 연구를 수행했다. MYH9는 세포 내의 액틴 사슬과의 직접적인 상호작용을 통해 세포의 다양한 기능과 행동에 관여하는 것이 알려져 있다.

활막세포가 펼쳐지는 (spreading)상황에서 활발하게 변하는 액틴 섬유 네트워크와 MYH9이 공존하고, MYH9 결핍조건에서 활막세포의 이동성이 감소함.

활막세포는 류마티스 관절염에서 그 이동성과 주변 조직을 파괴하는 침윤성이 잘 알려져 있다. 김완욱 교수 연구팀은 실험을 통해 MYH9가 활막세포의 액틴 사슬과 공존하는 것을 보였고, MYH9를 저해시키는 상황에서 세포의 이동성과 침윤성이 감소한다는 것을 학계 최초로 발견했다. 

또한 연구진은 MYH9에 대한 저해제인 blebbistatin을 이용해 MYH9를 표적으로 하는 새로운 류마티스 관절염 치료법을 제시하고자 했다. 특히 인간의 활막염을 모사하는 아바타 생쥐 모델에서 활막세포에 의한 인간 연골파괴가 blebbistatin에 의해서 감소했으며, 자가면역 염증성 관절염 모델에서도 blebbistatin에 의한 관절염 완화 효과가 유의적으로 관찰됐다.

한편, 본 연구는 과학기술정보통신부 산하 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 세계적으로 인정받는 류마티스 권위지인 《Annals of the Rheumatic Diseases(류마티스 질병 연보)》(IF = 28.003)에 “Identification of MYH9 as a key regulator for synoviocyte migration and invasion through secretome profiling” 이란 제목으로 게재됐다.