오는 11월 16일, 미국 식품의약국(FDA) 산하 심혈관 및 신장 약물자문 위원회를 열어 캘리포니아주 프레몽(FREMONT) 소재 바이오기업인 아델릭스(Ardelyx)가 개발한 테나파노르(Tenapanor)의 만성 신장질환(CKD) 적응증 신약 신청 자료를 평가한다. 

테나파노르는 계열 첫 나트륨 수소 교환기 3(sodium hydrogen exchanger 3, NHE3) 억제제다. NHE3는 나트륨을 세포 안으로, 수소를 세포 밖으로 내보내는 역할을 한다. 테나파노르는 상피세포 밀착 접합부의 형태적 변화를 초래한다. NHE3를 억제함에 따라 나트륨 흡수와 인산염의 세포외 투과성(배출)을 상당히 감소시키는 동시에 주요 경로를 통한 인산염 흡수를 감소시킨다. 따라서 장내 나트륨과 인산염의 흡수도를 낮추며 그 결과 세포외 체적이 줄어들고 교감신경계 작용이 낮아져 혈관 저항성 및 혈압이 떨어진다. 대변을 통한 염 분비(배출)이 늘어나 대변의 함습도가 증가해 변비 개선에 도움을 준다.

아델릭스와 아스트라제네카가 공동 개발한 테나파노르 성분의 ‘입스렐라정’(IBSRELA 개발코드명 RDX5791, AZD1722, 국내 미시판)은 이미 2019년 9월 12일 변비를 동반한 과민성장질환(IBS) 치료제로 승인됐다. 하루에 두 번 50mg을 투여하며, 하루의 첫 식사와 마지막 식사의 바로 직전에 복용한다.

아델릭스는 3건의 3상 연구를 진행했다. PHREEDOM 연구에서는 테나파노르를 단독요법으로, AMPLIFY 연구에서는 인산염 결합제와 병용요법으로 평가했다. 모두 1차 및 2차 평가지표를 충족했다.

임상 데이터에서 테나파노르는 투석 중인 CKD 환자의 혈청 인을 감소시키는 것으로 나타났지만, FDA는 그런 결과에 대해 “치료 효과의 크기가 기존 승인된 약물보다 작고, 임상적 의미가 불분명하다”고 평가절하했다. 혈중 인 감소가 CKD 환자의 증상 개선이나 수명연장으로 이어지는지 입증할 추가 임상시험이 필요하다는 게 FDA의 견해였다.

아델릭스는 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의해 2021년 4월 29일로 정해진 신약승인 결정 기한이 그 해 7월말로 3개월 연기된 데 이어 7월 29일에 대응종결서신(CRL)을 통해 승인 거절 통지를 받았다. CRL의 제지를 피하기 위해서 아델릭스는 2021년 12월, CRL에 항소하는 공식 분쟁 해결 요청(Formal Dispute Resolution Request, FDRR)을 FDA에 제출했다. 일반적으로 FDA는 접수 후 30일 이내에 FDRR 서류를 검토하게 돼 있다. FDRR은 FDA 심사부서에 심사 결과의 과학적 불합리를 열거하며 해결방안을 찾는 절차다.

올해 2월 10일에는 한발 더 나가 FDA에 거절항의서한(Appeal Denied Letter, ADL)을 보냈다. 그 효과 덕분에 추가 임상시험 없이 보완 분석자료 제출만으로 신약승인신청(NDA)를 재제출할 수 있는 기회를 얻었다. 결국 올 4월에 재제출이 이뤄졌다. FDA는 11월 1일까지 질병 전문가, 의료 제공자, 환자로부터 테나파노르의 유효성 및 안전성에 대한 의견을 접수해 자문위에 전달할 예정이다. 그 핵심은 환자군에서 ‘임상적 의미’를 어떻게 정의하느냐다. 자문위는 혈청 인 감소 효과의 정도가 임상적으로 의미가 있는지, 약물의 이점이 위험을 초과하는지 여부를 결정하게 된다.

올해 11월 3~6일에 열리는 미국 신장학회 신장주간(American Society of Nephrology’s Kidney Week 2022)에서도 테노파노르 승인의 적정성을 놓고 토론이 벌어졌다.

CKD 진단을 받은 사람들은 신체에서 과도한 수준의 인을 제거할 수 없다. 인수치가 너무 높으면 고인산혈증으로 인해 뼈에서 칼슘이 빠져나가 약해지게 된다. 혈액으로 용출된 칼슘은 혈관과 장기에 침착돼 건강을 해친다.

캄야르 카란타-제다(Kamyar Kalantar-Zadeh) 미국 UCLA 필딩(Fielding) 공중보건대 교수는 “혈중 칼슘 축적은 혈관의 유연성을 잃게 하여 심혈관질환을 증가시킨다 ”며 “여러 연구결과에 따르면 CKD 환자의 높은 인 수치와 사망률의 상관관계가 일관되게 나타났다고 익히 잘 잘 알려 있지만 혈중 인 수준을 관리하는 것은 쉽지 않다”고 말했다. 테노파노르는 NHE3 억제제로서 혈청 인을 낮추도록 설계돼 있다.

이런 관점에서 테나파노르의 장점에 대해 평가절하하는 FDA의 시각은 분명 거친 측면이 있으며, 인을 낮춰야 하는 미충족 의료수요가 높은 것을 감안할 때 재고할 필요성이 있다는 지적이 나온다.

인 수치를 조절하기 위해 CKD 환자는 엄격한 식단을 유지하고 인 결합제를 복용해야 한다. 미국 새털라이트헬스케어(Satellite Healthcare)의 영양 서비스 부문 수석이사인 영양간호사 로리 페이스(Rory Pace)는 “인은 우리가 소비하는 대부분의 식품에서 자연적으로 발견될 뿐만 아니라 다른 방부제와 함께 식품에도 첨가될 수도 있다”며 “환자들은 음식에 포함된 인의 공격을 받고 있으며, CKD 환자들은 이를 수습하려 투석을 받으러 오지만 투석은 인 수치를 낮추지 못한다”고 지적했다. 인 결합제를 복용해도 인 제거는 여전히 어려운 일이란 견해다.

인산염 결합제(phosphate binder, 인 결합제)는 장에서 인과 결합해 인이 덜 흡수되도록 하는 약물이다. 더욱이 식사량에 따라 하루에 10개 이상의 알약을 복용해야 하는 것도 부담이다.

혈청 인 수준을 낮추기 위한 엄격한 식이제한은 환자에게 중요한 영양 요구량을 박탈한다. 육류, 생선, 치즈, 피자, 기타 유제품을 포함한 고단백 식품을 피해야 하기 때문이다. 그리고 하루에 수십명의 투석 환자를 담당하는 것은 의사로서도, 환자에게도 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 일이다.

다양한 인 결합제를 적극적으로 병용함에도 불구하고 이러한 약물을 복용하는 환자의 77%는 목표하는 인 수치를 유지할 수 없는 것으로 추정된다.

제이 위시(Jay Wish) 인디애나대 의대 임상의학과 교수는 “인 결합제의 부작용으로 팽만감과 변비가 포함된다”며 “인산염 결합제는 환자의 식사와 관련된 인산염 수준을 제거할 수 있지만 체내의 현재 혈청 인산염 수준을 감소시키지는 않는다”고 말했다.

테나파노르가 CKD 적응증을 획득한다면 하루에 한 알 또는 두 알이 될 것으로 예상된다. 위시 교수와 카란타-제다 교수는 1일 2회 요법이 더 환자 친화적일 것이라고 말했다.

그는 인 수치가 잘 떨어지지 않는 환자에게는 인 결합제와 테나파노르를 병용하는 게 방편이 될 수 있다고 제안했다. 테나파노르는 환자에게 설사를 유발하는 것으로 알려져 있으며, 인산염 결합제로 인한 변비로 고통받는 CKD 환자에게는 이런 부작용이 오히려 유리할 수 있다. 변비와 설사의 적당한 ‘골디락스의 죽’ 같은 균형이 두 약의 병용을 통해 얻어낼 수 있는 장점이란 설명이다.

위시 교수는 “환자의 삶의 질을 회복하고 단백질과 건강식품을 자유롭게 즐길 수 있는 약물치료는 혁신적인 의학적 개입이 될 것”이라며 “테나파노르는 잠재력을 보여줬으며, 인 수치를 낮추는 데 도움이 될 수 있는 하루 한두 알의 복용은 패러다임의 전환이 될 수 있다”고 옹호했다.