코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19)의 1차 치료제로 화이자의 경구용 항바이러스제제인 ‘팍스로비드’(Paxlovid, 성분명 니르마트렐비르 + 리토나비르, Nirmatrelvir + ritonavir)가 대세를 이룬 가운데 길리어드사이언스의 코로나19 항바이러스 주사제인 ‘베클루리주사’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir)가 경구약으로 3상 임상을 준비 중이다. 

길리어드는 감염병 주간(IDWeek 2022)에서 발표된 데이터를 통해 베클루리가 표적으로 하는 코로나19 바이러스 변이(구조적 변화)에도 변화에도 불구하고 유효성을 입증했다고 밝혔다.

베클루리는 원래 SARS-CoV-2 바이러스(우한바이러스)와 비교해 RNA 의존성 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)가 치환된 변이 코로나19 바이러스에 제동을 거는 능력에 큰 변화가 없는 것으로 나타났다. nsp12로도 알려진 RdRp는 SARS-CoV-2와 같은 RNA 바이러스 복제에서 핵심적인 역할을 하는 단백질이다.

베클루리는 FDA 승인 아래 진행된 3상 ACTT-1 임상시험에서 환자로부터 분리된 RdRp 돌연변이가 있는 코로나바이러스에 대한 감수성이 우한바이러스에 비해 최대 약 3.4분의 1 수준으로 감소한 것으로 나타났다. 이런 변화는 최대 약물 유효농도의 절반(half-maximal effective concentration, EC50)으로 측정됐는데 연구진들은 이런 정도의 차이는 ‘낮은 것’이라고 평가했다. ACTT-1은 델타 및 오미크론 변이가 확인되기 전인 2020년에 수행됐다.

더욱이 코로나19 바이러스의 RdRp 치환(변이) 여부가 임상 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 분석됐다. 베클루리 복용자 중 돌연변이가 있는 환자의 67%가 코로나19에서 회복된 반면 돌연변이가 없는 환자의 58%는 회복했다.

단일클론항체(중화항체) 치료제는 스파이크 변이 겪지만 항바이러스제는 RdRp 변이가 ‘무시할’ 수준

이론적으로 베클루리는 RdRp를 표적으로 하기 때문에 단백질이 주요 구조적 변화를 겪는다면 약물이 잘 작동하지 않을 수 있다는 게 길리어드사이엉ㄴ스의 간염·호흡기·신종바이러 임상연구 부사장인 아누 오시누시(Anu Osinusi)의 입장이다. 그녀는 새로운 데이터는 길리어드가 수행한 다른 분석과 일치했으며 환자에서 렘데시비르에 대한 내성이 발생하는 데 높은 장벽이 있음을 입증한다고 주장했다.

이번 연구결과는 올해 4월말 ‘Science Translational Medicine’에 게재된 연구결과보다 더 좋았다. 여러 길리어드 연구자들이 참여한 당시 연구에서 코로나바이러스의 RdRp 치환(변이)의 조합들이 베클루리에 대해 다양한 수준의 내성을 보임을 확인했다.

한 가지 특정 치환의 도입은 베클루리에 대한 내성을 38배 증가시키기도 하지만 바이러스 복제 결함을 초래한다는 것도 이 연구에서 발견됐다. 그러나 연구원들이 지적했듯이 실험실 접시에서 선택된 코로나 바이러스의 RdRp 치환은 어디까지나 베클루리 내성 돌연변이가 일어날 수 있는 경로를 설명했을 뿐이다. 이런 경로는 베클루리 투여 여부와 관계없이 공개적으로 이용 가능한 600만 개 이상의 RdRp 중에서 극히 드물거나 실제로 검출되지 않은 것에 해당하므로 한계가 있다.

돌연변이를 관찰하는 것은 코로나19와의 싸움에서 중요한 논쟁거리다. 리제네론이 개발한 ‘REGEN-COV’와 같은 단일클론항체 복합제는 오미크론 변이에 대한 활성 감소로 인해 올해 1월 미국 식품의약국(FDA) 긴급사용승인 반납했다. 그동안 확인된 대부분의 SARS-CoV-2 변이체는 바이러스 표면의 스파이크 단백질에 돌연변이를 보여 해당 단백질을 표적으로 하는 중화항체 요법들이 효과가 없게 만들었다.

오시누시는 “지금까지 우리는 베클루리가 표적하는 바이러스 RNA 중합효소를 크게 변경시킬 우려 변이체 또는 관심 변이체에서 주요 유전적 변화를 실제로 보지 못했다”며 스파이크 단백질을 표적하는 단일클론항체와 달리 RdRp를 표적으로 하는 항바이러스제는 변이가 일어나도 여전히 효과적일 수 있음을 시사했다.

길리어드는 올 4월말에 2020년 5월부터 2021년 12월말까지의 20개월에 해당하는 실제 임상 투여 치료성적을 공개했다. 2020년 5월에는 입원 2일 이내 환자의 41%에서 투여됐고, 2021년 12월에는 91%에 투여됐다.

입원기간 중앙값은 비투여 그룹이 7일인 반면 베클루리 투여군은 6일이었다. 기계적 환기가 필요한 기간의 중앙값은 15일에서 11일로 개선됐다. 고압 산소/비침습적 인공호흡이 필요한 환자의 비율은 66%에서 52%로 감소했다. 하지만 이런 치료성적 중 어느 정도가 베클루리 덕택을 입었는지는 판단하기 어렵다. 그러나 길리어드는 입원 초기에 투입할수록 베클루리가 더 좋은 치료성적을 보였다는 분석 결과를 내놓으며 적극 방어에 나섰다.

베클루리 매출은 올해 1월 FDA가 입원하지 않은 환자에 대해서도 투여할 수 있도록 문턱을 낮췄음에도 불구하고 올 2분기 매출은 전년 동기 대비 46% 감소한 4억4500만달러를 기록했다. 베클루리의 2021년 매출은 56억달러에 달했으나 2022년 매출 예상치는 20억달러 선이다. 이는 주사제보다 더 편리한 화이자의 경구용 항바이러스 제제인 팍스로비드의 시장 확장에 따른 영향이다.

그러나 팍스로비드는 잠재적으로 위험한 약물 간 상호작용, 빠른 코로나19 바이러스 수치 반등(fast COVID rebound) 등 문제를 안고 있다. 이에 FDA는 올 8월 장기간에 걸쳐 팍스로비드의 코로나19 반등을 지켜볼 필요가 있다는 의견을 내놨다. 이런 틈새를 노려 길리어드는 그래서 길리어드는 자체 경구용 코로나 치료제를 개발하고 있다.

길리어드가 GS-5245로 명명된 렘데시비르 전구약물(Pro drug)을 빠른 속도로 개발 중이다. 이 신약후보물질은 경구 흡수돼 체내에서 렘데시비르로 변화되는 것을 지향한다. 길리어드 측은 빠르게 임상시험 환자를 모집할 수 있는 병원을 위주로 글로벌 3상을 진행하기 위해 세계 보건당국과 협력 중이다. 길리어드는 앞서 올해 1월 GS-5245에 대한 1상 결과를 공개했다.

3상 임상은 입원으로 진행될 위험이 높은 입원하지 않은 COVID 환자를 대상으로 GS-5245와 위약을 무작위 피험자 배정, 이중 맹검 방식으로 진행될 예정이다. 길리어드는 1차 평가지표로 치료 29일차에 코로나19로 인한 입원과 모든 사망의 비율로 설정했다. 임상시험의 피험자 등록은 시작되지 않았으며 규제 당국의 승인을 기다리는 중이다.

현재 국내외 코로나19 치료지침은 대체로 경증 또는 중등도 환자에게 팍스로비드를 조기 투여하고(고위험군에게는 우선 투여), 중증(폐렴)이거나 고위험군 경증·중등도 환자에게는 베클루리를 투여하며, 팍스로비드를 투여할 수 없거나 임상적으로 적절하지 않은 경증 및 중등도 환자에게는 미국 머크(MSD)의 ‘라게브리오캡슐’(Lagevrio, 성분명 몰누피라비르 molnupiravir)이 투여된다.