난치성 유전 질환인 파브리 신장병의 치료제 개발이 성공하면서 새로운 희망의 길이 열리게 됐다. 김용균 가톨릭대 성빈센트병원 신장내과 교수팀(가톨릭대 의과대학 세포사멸질환 연구센터, (주)알젠오가노 바이오테크놀로지)이 인간 유도 만능 줄기세포로 만든 ‘미니 신장’ 신장 오가노이드를 이용해 난치성 유전질환인 파브리 신장병을 모사(模寫, copy)해 발병 원인을 규명하고 치료제 개발에 성공했다.

특히, 이번 연구는 차세대 신약 개발 및 재생 치료의 핵심 요소 중 하나로 꼽히는 ‘신장 오가노이드’를 연구에 이용했다는 점에서 더욱 높은 평가를 받고 있다. ‘신장 오가노이드’는 줄기세포에서 분화되며 실제 인간의 신장을 구성하는 세포들로 이뤄져 있어 인간 신장과 구조 및 기능이 매우 유사한 3차원 세포 구조체로, ‘미니 신장’이라고도 불린다.

파브리병 신장 오가노이드는 정상 신장 오가노이드에 비해 자 사멸된 세포의 수 (갈색으로 염색된 세포들)가 매우 많으나 글루타티온 치료 후 자가 사멸 세포들이 현저히 감소함.(가톨릭대 성빈센트병원 제공)

김용균 교수팀이 치료제 개발에 성공한 ‘파브리 신장병’은 우리 몸에 갈락토시데이즈-알파(galactosidase alpha)라는 특정 효소가 부족해 생기는 희귀 유전 질환인 ‘파브리병’이 신장에 침범하는 것으로, 말기 신부전으로 진행해 투석치료 또는 신장 이식이 필요한 위험한 질환이다.

파브리병의 치료는 α-Gal A 효소를 주입하는 ‘효소 대체 치료’가 주를 이루고 있는데, 이 치료법으로는 파브리 신장병의 진행을 막지 못해 파브리 신장병에 효과적인 새로운 치료법 개발이 절실한 상황이었다. 특히, 파브리 신장병은 그동안 이를 모사할 적절한 실험 모델이 없었기 때문에 치료법 개발에 더욱 난항을 겪어왔다.

이에 김용균 교수팀은 인간 유도 만능줄기세포에서 CRSPR-Cas9 유전자 편집기술을 이용해 파브리병의 원인 유전자인 갈락토시데이즈-알파의 돌연변이를 유도하고, 이를 신장 오가노이드로 분화시켜 실제 인간의 파브리병과 같은 병리학적인 병변을 만드는데 성공했다.

또, 연구팀은 전사체 분석을 통해 글루타티온 대사이상이 파브리 신장병의 발병 원인이라는 사실을 규명했으며, 글루타티온 치료를 통해 파브리 신장병이 호전되는 것을 최초로 확인했다.

김용균 교수는 “이번 연구는 난치성 유전병인 파브리병의 치료제를 개발하는 과정에서 신장 오가노이드를 이용해 난치성 신장 질환 치료제 개발이 가능하다는 것을 실제로 증명했다.”며 “연구팀이 제시한 전략이 각종 난치성 신장 질환 치료에 적용 될 수 있다는 것에 의의가 있다.”고 설명했다.  김용균 교수팀의 연구 성과는 최신호에 게재됐다.

(가톨릭대 성빈센트병원 제공)

신장 오가노이드를 이용한 파브리병 치료제 개발 과정 모식도

• 1단계: 인간의 혈액세포 또는 피부세포를 채취하고 ‘리프로그래밍‘이라는 과정을 거쳐 유도만능 줄기세포를 제작한다. 

• 2단계: 제작한 인간 유도만능 줄기세포를 CRISPR-Cas9 유전자 편집기술을 이용하여 파브리병의 원인 유전자인 갈락토시데이즈 알파 돌연변이를 유도한다.

• 3단계: 갈락토시데이즈 알파 돌연변이 유도만능 줄기세포를 신장 오가노이드로 분화시키며 이는 파브리병 모사 신장 오가노이드임이 검증되었다.

• 4단계: 파브리병 모사 신장 오가노이드의 전사체를 분석하고 발병 기전을 규명한다.

• 5단계: 규명된 발병 기전을 기반으로 치료제를 선택하여 치료 효과를 확인한다.