선천망막질환은 유전자 돌연변이로 발생하며, 소아 실명의 주요 원인이다. 전 세계 약 200만 명이 앓고 있는 것으로 알려졌다. 치료법으로는 유전자를 염기 단위로 제거하거나 교체하는 유전자가위 기술이 널리 연구 중이다. 최근에는 DNA를 절단하지 않아 부작용이 적은 염기교정기 방식이 주목받고 있다. 

이때, 김정훈 서울대병원 안과 교수팀(우재성 고려대 교수· 배상수 한양대 교수)은 선천망막질환 치료에 적합한 염기교정기 리보핵산단백질 합성 기술을 개발했다.

연구팀은 태아 세포주 HEK293E에서 국제 표준에 적합한 순도 99%이상의 염기교정기 리보핵산단백질을 확보했다. 이후 rd12 생쥐에게 해당 단백질을 투여해 우수한 치료 효과를 확인했다. rd12는 정상적인 RPE65 단백질을 생성하지 못해 선천망막질환을 앓는 생쥐 모델이다. 확보한 염기교정기 리보핵산단백질을 생쥐에게 투여했을 때, 정상적인 DNA 교정과 RPE65 단백질 발현을 확인했다.

단백질 염기교정기 정제 모식도.

먼저 안정성 측면에서 부작용이 적다. 단백질 방식은 플라스미드를 이용한 염기교정기 발현에 비해 비표적 효과(off-target)가 획기적으로 적었다. 비표적 효과란 본래 목표가 아닌 다른 부위에서 유전자가 발현하는 부작용이다. 또한 속도도 우수했다. 더욱 짧은 시간 내에 DNA 교정과 발현이 이뤄졌다. 다시 말해, 염기교정기 리보핵산단백질은 유전자 변이를 교정하면서도 비표적 효과와 같은 부작용을 최소화할 수 있는 우수한 치료전략인 것이다.

비용적인 부분도 우수하다. 리보핵산단백질은 바이러스에 비해 합성에 필요한 비용이 적어 치료제 가격도 비교적 저렴하다. 단적인 예로, 바이러스 기반의 선천망막질환 치료제 ‘럭스터나’는 1회 치료비용이 약 5억원에 달한다. 반면, 단백질 기반 황반변성 치료제인 ‘아일리아’는 1회 200만원 정도이다. 단순 비교는 어렵지만 일반적으로 단백질 기반의 치료제가 바이러스 기반 치료제보다 더 합리적인 가격대를 형성하고 있다.

이번 연구를 통해 유전자교정 치료제에 대한 우려를 일부 해소할 수 있을 것으로 기대된다. 그동안 비표적 효과 등 부작용을 이유로 안전성 문제가 제기됐다. 이때, 염기교정기 리보핵산단백질 방식이 안전하면서도 교정 효과가 좋은 것으로 나타났다. 선천망막질환 치료에 획기적인 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

김정훈 서울대병원 안과 교수는 “선천망막질환 환아 치료에 있어 효과만큼이나 중요한 것은 안전성”이라며 “염기교정기 리보핵산단백질은 원하는 곳의 유전자 변이를 안전하게 교정함으로써 선천망막질환으로 인한 실명을 예방할 수 있는 획기적인 치료 전략이 될 것”이라고 밝혔다.

배상수 한양대 화학과 교수는 “염기교정기는 DNA 이중나선 절단을 일으키지 않기 때문에 기존 크리스퍼 유전자가위와 비교할 때 더욱 안전한 유전자 교정 방법”이라고 강조했다.

우재성 고려대 생명과학부 교수는 “바이러스나 mRNA를 이용한 유전자 교정은 안전성에 대한 우려에서 자유로울 수 없다”면서 “고순도의 단백질 염기교정기를 통해 안전한 유전자 교정이 가능할 것으로 기대한다”고 전했다.

해당 연구는 저명한 국제학술지 ‘사이언스’ 자매지인 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances, IF=14.136)’ 최신호에 게재됐다.