PD-1, PD-L1, CTLA-4와 같은 기존 면역항암제에 불응하거나 내성을 갖는 암환자의 한계를 극복하는 대안으로 TIGIT, LAG-3, TIM3 억제제가 주목받고 있다. 이 세 손가락에는 꼽히지 않지만 주목해서 봐야 할 다크호스로 VISTA 억제제가 있다. 

VISTA(T세포 활성화 억제적 V-도메인 면역글로불린, V-domain Ig suppressor of T-cell activation)는 특정 종에서 고도로 보존된 단백질로 B7 계열 단백질(B7 family)과 유사한 아미노산 서열을 갖는다.

인간 VISTA(B7-H5)는 279개 아미노산으로 구성된 단백질로 B7 계열 단백질의 리간드 및 수용체로서 유사한 단백질서열(염기서열)을 갖고 있다. 세포외 도메인(162개 아미노산), 전이막 도메인(21개 아미노산), 세포질 도메인(96개 아미노산)으로 구조를 이루고 있다. 

VISTA는 c10orf54, VSIR, SISP1, B7-H5, PD-1H(PD-1 homolog), DD1α, Gi24, Dies1 등으로도 불린다. 배아줄기세포에서 분화된 한 형태다. VISTA 단백질의 전사는 10번 염색체(10q22.1)의 CDH23 유전자의 인트론(intron) 부위에 위치한 Vsir 유전자에 의해 암호화된다.

VISTA는 생쥐와 사람 사이의 76% 동일성(세포질 도메인의 꼬리 부분은 최대 91% 동일성)을 나타낸다. 생쥐와 제브라피시 게놈은 가장 최고 수준의 동일성을 보여준다.

B7 패밀리 중 VISTA(B7-H5)와 가장 가까운 상동체는 PD‐L1(B7-H1, CD274)으로, 염기서열 동일성을 22% 공유한다. VISTA는 T세포 표면의 CD28, CD152(CTLA-4) 수용체와 유사하지만 다른 B7 공동 수용체와 비교해 고전적인 ITIM/ITAM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif/immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 모티프가 없다.

또 VISTA는 IgC 도메인은 포함하지 않고 오직 단일 IgV 도메인만 포함하며, 다른 분자와의 상호작용에 사용할 수 있는 단백질 키나제C 결합 부위와 프롤린 풍부 모티프(proline-rich motif)를 포함한다. 따라서 리간드, 수용체 또는 둘 다로서의 VISTA의 역할을 가정할 수 있다. 

B7 패밀리는 면역세포 중 항원제시세포 antigen-presenting cell, APC, B세포·대식세포·수지상세포 등을 일컬음)에서 발견되는 일종의 말초 막단백질로 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)로 나뉜다. 둘이 서로 크게 다른지는 아직 세세하게 알려지지 않았다. 지금까지 CD80은 수지상세포·대식세포·활성화된 B세포에서 발견됐다. CD86은 B세포에서 발견됐다.

B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)이 T세포의 CD28 표면 단백질과 짝을 이룰 때 APC와 T세포 사이의 MHC-TCR(주요단백질적합성복합체-T세포수용체) 신호 활성이 증가돼 T세포의 활성이 촉진된다. 반대로 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)이 CD152(CTLA-4)에 결합하면 공동억제 신호를 생성해 T세포의 활성이 억제된다. 

VISTA는 PD-1/PD-L1과 구조적 동질성을 갖는다. 이 때문에 종양학의 새로운 표적 면역관문 억제제 목록에서 새롭게 부상하는 대안으로 간주되고 있다. 생리적으로 VISTA는 T세포 활성화를 조절함으로써 여러 수준에서 면역체계를 조절하는 기능을 발휘한다.

VISTA 활성도 변화는 많은 자가면역질환과 암에 영향을 미치는 것으로 전임상 동물모델에서 확인됐다. 전임상에서 항 VISTA 단일클론항체 치료제는 종양특이적 T세포의 수를 증가시키고 종양미세환경(TME) 내에서 종양반응성 T세포의 침투, 증식, 효과기 기능(effector function)을 향상시킨다. 임상 1상, 2상에도 재확인됐다. 이는 VISTA가 고형종양 및 악성 혈액종양에서 중요한 면역관문이 될 수 있음을 시사한다.

VISTA는 T세포 활성화를 억제하는 새로운 음성(negative) 체크포인트 리간드이다. VISTA는 조혈세포에 의한 음성 조절을 완화하고 방어적 항종양 면역효과를 높여주며 주로 골수세포와 T세포에 많이 발현된다.

VISTA 차단은 단구세포로 구성된 골수세포에 의해 유발되는 억제적 면역세포(monocytic myeloid-derived suppressor cells)를 감소시키는 반면 TME 내 활성화된 수지상세포(DC)의 수를 늘려 T세포 매개 면역을 강화한다.

전임상시험에서 VISTA 항체 단독요법은 이식성 또는 유도성 흑색종의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이전 연구들은 VISTA 차단이 이미 자리잡은 종양의 성장을 손상시키는 데 펩타이드 기반 암백신과 상승작용이 있을 수 있다는 것을 입증했다.

암세포는 억제적 면역수용체의 역할을 상향시키는 반면 자극적 면역수용체의 기능을 하향시킴으로써 증식을 꾀한다. 암세포가 활용하는 면역관문을 억제하는 신약의 발달은 면역항암학의 초석이 됐다. 면역억제 신호를 차단하면 항종양 면역반응의 단절을 막아 면역기능을 회복할 수 있다. VISTA 억제제(항체)도 그 많은 면역관문 중 하나다. 전세계적으로 임상이 진행 중인 것은 2개 정도이며 신약후보물질로 이름을 드러낸 것은 10개가 채 되지 않는다.