톨 유사 수용체(관문유사수용체 Toll-like receptor, TLR)는 선천적 면역체계에서 중요한 역할을 하는 수용체 단백의 일종이다. 대식세포 또는 수지상세포(dendritic cells, DC)와 같은 감시병 세포(Sentinel Cell)에 주로 발현되는 한 겹의 세포막에 퍼져 있는(Single-pass membrane-spanning) 수용체다.  

인체는 미생물로부터 방어하기 위해 미생물에서 유래한 구조적 분자들을 인지하려 애쓴다. 예컨대 미생물들이 피부나 장내점막과 같은 물리적 장벽을 뚫으면, 미생물의 구조물들은 면역세포 반응을 활성화시키려는 TLR에 의해 인식된다. 그러한 미생물의 구조적 분자들로는 리포다당질(지질다당류,  lipopolysaccharide, LPS), 리포테이코산(lipoteichoic acid, LTA), 리포단백질(지단백, lipoproteins, LP), 글리코포스파디딜이노시톨(glycophosphatidylinositol, GPI) 등으로 TLR이 인식하고 있다. 

따라서 TLR을 자극하는 신약후보물질을 활용하면 미생물 방어가 아닌 암세포나 병원성 바이러스를 퇴출하는 용도가 될 수 있다.  

TLR은 1985년 크리스티안 뉘슬라인 볼하르트(Christiane Nüsslein-Volhard)와 에릭 비샤우스(Eric Wieschaus)가 초파리(Drosophila)에서 식별한 톨 유전자에 의해 코드화된 단백질과 유사해 이같은 이름을 얻었다. 

TLR에는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, TLR13 등이 있다. 마지막 세 가지는 인간에게서 발견되지 않는다. 인간에서 발견된 TLR은 주로 단구세포, 성숙한 대식세포, 수지상세포에서 발현된다.

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10은 세포막에서 발현한다. 지단백, 펩티도글리 칸, 편모 등 병원성 세포막 성분을 인식한다. 막에 위치한다. TLR3, TLR7, TLR8, TLR9는 세포 내(혈관)에 존재하는 수용체다. 3번은  이중 가닥 RNA, 7번과 8번은 단일 가닥 RNA, 9번은 메틸화되지 않은 DNA에 반응한다. 각자 위치에서 핵산을 감지한다. 

TLR3는 골수 수지상세포, 대식세포, 자연살해세포(NK세포), 신경세포, 섬유아세포, 내피세포, 비만세포, 상피세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 발현된다. TLR7은 골수 수지상세포, NK세포, 대식세포에서 발현되며 비만세포에서도 나타난다. 그 중에서도 형질세포성 수지상세포(pDC), B세포, T세포에서도 풍부하게 발현한다. TLR9는 인간 기억 B세포, NK세포, pDC에서 주로 발현되기 때문에 TLR7의 발현 패턴과 유사하다. 

TLR은 다운 스트림 수용체인 MyD88 (TLR1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9) 또는 TRIF (TLR4 및 3)를 통해 신호를 보낸다. 복잡한 캐스케이드 신호전달을 시작하면 염증성 유전자의 전사 유도로 귀결돼 이 때 나온 염증물질이 암을 죽이는 게 핵심이다. 

TLR은 다양한 미생물에서 파생된 병원체 관련 분자 패턴을 인식함으로써 선천적 면역 체계에서 중요한 역할을 한다. TLR 신호는 다양하며 주어진 병원균에 대한 다양한 선천적 면역반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

톨 유사 수용체 작용제는 잠재적으로 수지상세포를 활성화하고 T세포 반응을 증가시키며 억제적 T조절세포(Treg)의 효과를 감소시키므로 전체적으로 면역을 증진시킨다. 이 때문에 암치료를 위한 백신 보조제로 또는 직적 항암제로 개발하려는 노력이 이뤄지고 있다.  TLR 작용제의 임상 개발에 초점을 맞추고 있다.

이미퀴모드(Imiquimod)는 TLR7/8 작용제로서 가장 먼저 상용화됐다. 생필품 회사인 3M은 1997년 ‘알다라크림’(Aldara cream)이라는 외용제로 외부 생식기 및 항문 주위 사마귀 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 2004년에 3M은 피부암의 일종인 표재성 기저세포암종 치료제로 적응증을 추가로 얻었다. 

이미퀴모드의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않지만 면역반응 조절제로서  수지상세포와 대식세포를 자극하고 TLR을 통해 염증성 사이토카인과 케모카인을 활성화함으로써 종양에 대한 면역반응을 향상시킨다는 게 약리기전 가설로 확립돼 있다. 방사선요법과 여러 화학요법이 성공적이지 않았고 절제가 불가능한 악성 흑색종의 치료에도 유용하게 활용되고 있다. 일부 환자는 병변의 퇴행과 심미적 외관의 개선 외에도 암의 피부 전이로 인한 통증의 현저한 감소를 경험하는 것으로 알려져 있다. 

NKTR-262는 넥타테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)가 개발 중인 TLR7/8 작용제다.  CD8 양성 T세포 및 자연살해(NK) 세포의 활성화를 통해 항종양 면역반응을 유지한다고 알려져 있다. 현재 벰페갈데스루킨( Bempegaldesleukin)과 병용요법 임상 중이다. 벰페갈데스루킨은 CD8 양성 효과기 T세포(effector T cell)라는 암세포 살상 면역세포의 표면에서 발견되는 CD122 특이적 수용체를 표적으로 한다. 따라서 NKTR-262로 항원 특이 적 세포독성 T세포를 생성한 다음 이러한 CD8 양성 효과기 T세포를 벰페갈데스루킨으로 증폭시킴으로써 환자의 전반적인 항암면역력에 상승효과를 줄 수 있다. 현재 1/2상을 진행 중이며 공동 개발 파트너를 물색 중이다. 

모톨리모드(Motolimod, VTX-2337)는 미국 워싱턴주 시애틀의 벤티렉스파마슈티컬스(VentiRx Pharmaceuticals)가 개발한 TLR8 작용제로서 절제가능한 두경부편평세포암종(squamous cell carcinoma of the head and neck. SCCHN)을 가진 피험자에서 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 병용요법으로 1b상 다기관 임상을 진행 중이다. 모틀리모드는 2014년 난소암 면역요법제로 패스트트랙으로 지정됐으나 이후 별다는 진전이 없다. 

모톨리모드는 인간 골수수지상세포 (mDC), 단핵구세포(단구세포), 자연살해(NK)세포를 활성화하며 선천적 및 적응적 항종양반응을 통합적으로 조절하는 매개체로 연구돼 있다.  통합을 조율하는 것으로 알려진 높은 수준의 매개체를 생성합니다. 피하주사 또는 종양내주사로 투여한다. 

TLR 작용제로는 가장 주목받고 있는 게 TLR9 작용제다. TLR9 수용체는 CpG 모티프(CpG ODN, cytidine phosphate guanosine oligodinucleotides)를 포함하는 비메틸화 올리고뉴클레오티드를 리간드로 삼아 결합한다. 인체는 미생물을 방어하기 위해 많은 항원을 기억하는데 미생물 DNA의 특징인 메틸화되지 않은 CpG가 반복적으로 나열된다는 점이다. CpG DNA 또는 CpG ODN에 의한 TLR9 자극은 대식세포, 수지상세포, B세포 등의 활성화와 사이토카인, 케모카인, 면역글로불린 등의 생성을 유도하는 세포내 신호전달을 유발한다. 

결과적으로 CpG ODN을 흉내낸 신약후보물질은 TLR9을 보유한 세포를 자극해 친염증성 사이트카인과 헬퍼T세포1(Th1)를 생성하게 해 타고난 면역반응을 활성화한다. 인터루킨-12(IL-12) 등 성숙된 수지상세포에 의해 생성된 사이토카인은 야생 상태(naive)의 T세포가 헬퍼 T세포1(Th1) 및 세포독성 T세포(CTL)로 분화되도록 유도해 암을 공격하게 만든다.  

DUK-CPG-001은 미국 노스캐롤라이나주 더함(Durham) 소재 듀크대에서 개발한 TLR9 작용제다. 자연살해(NK)세포가 풍부한 타인 조혈모세포이식 후 이 신약후보를 추가하느냐 여부에 따라 효과가 어떻게 나타나는지를 알아보는 2상 임상을 진행했다. 

NK세포는 바이러스나 종양 세포를 더 빨리 죽이는 것으로 알려져 있으며 조혈모세포(줄기세포) 이식 후 더 나은 항종양 효과를 유도할 수있다. 임상 결과 DUK-CPG-001은 면역체계가 자연살해세포가 농축된 공여자 세포에 더 잘 반응하도록 돕는 것으로 나타났다.  

SD-101은 트리살루스라이프사이언스(TriSalus Life Sciences)가 개발한 TLR9 작용제다. 지난 5월 28일 텍사스대 MD앤더슨암센터와 트리살루스는 이 신약후보를 기존 면역관문억제제와 병용 투여하는 임상을 진행하기로 했다고 발표했다. 목표 암종은 간세포암과 췌장관선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)이다. 

트리살루스는 독자적인 PEDD(Pressure-Enabled Drug Delivery) 기술을 통해 이 약물을 혈관 내로 전달할 예정이다. 이미 FDA 승인을 얻는 PEDD는 기존 표준 직접주입(end-hole microcatheters)으로는 불가능했던 새 방식으로 SD-101을 전달할 수 있다. 비정상적인 혈관성, 간질성 유압, 고형 스트레스와 같은 종양미세환경의 장벽을 극복하고 더 많은 약물을 간세포암의 혈관구조와 췌장암 조직에 투입할 수 있다. 

미국 뉴욕 소재의 스코푸스바이오파마(Scopus BioPharma 나스닥 SCPS)는 지난 4월 26일(현지시각) 다중암 치료를 위한 면역항암 RNA 치료제인 ‘CpG-STAT3siRNA’의 임상시험승인 신청서(IND)를 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다고 발표했다. 소간섭RNA(siRNA)를 올리고뉴클레오티드(Oligonucleotide) TLR9 작용제에 링크시킴으로써 RNA 치료제 겸 면역요법제로 작동하는 게 특징적이다. 

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