시신경척수염스펙트럼장애(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD)는 중추신경계 희귀 자가면역질환의 하나로 면역계가 시신경과 그와 관련된 척수를 과도하게 공격해 나타난다. 일반적으로 시신경염이 나타나고 안구통증과 시력상실 등이 동반된다. 이와 함께 횡단성 척수염이 생기면서 감각마비, 쇠약, 손발마비, 방광 및 대장 조절기능 상실 등이 수반될 수 있다.
대부분의 경우 증상이 수 일에서 수 개월 또는 수 년의 차이를 두고 군발성으로 나타나고, 뒤이어 증상이 완화되면서 부분적으로 회복되는 경향을 보인다. 환자의 50% 정도에서 영구적인 시력손상과 마비가 동반된다. 미국 국립보건연구원(NIH)에 따르면 여성이 남성보다 발병률이 높고, 흑인이나 아시아인이 백인보다 발병 위험성이 높다.
NMOSD는 급성 공격(Acute attacks) 및 관련 장애, 잦은 재발, 빈약한 예후, 치료되지 않은 환자의 전반적으로 높은 사망위험으로 특징지어진다.
급성발작(Acute attacks, 급성마비, 급성공격)은 NMOSD가 의심되는 모든 환자에서 나타나며 즉시 치료해야 한다. 전문가 패널 권고와 일치하고 다발성경화증 및 특발성 시신경염 연구를 기반으로 한 고용량의 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone) 정맥주사(3~5일 연속 1g)을 투여하는 초기치료가 이뤄져야 한다.
글루코코르티코이드에 반응하지 않는 중증 환자는 혈장교환이 권장된다. 이틀에 한번 꼴로 총 7건까지 교환이 진행된다. 제한된 후향적 연구 및 통제되지 않은 데이터는 혈장교환이 글루코코르티코이드의 부가요법으로 조기에 시작되면 NMOSD의 심각한 마비를 경험한 환자에서 더 나은 효과를 보임을 시사한다.
중증 발작 환자의 한 보고서(확장형 장애상태 척도점수(Expanded Disability Status Scale) 4점 이상 또는 시력 20/200 이하)는 초기 정맥 글루코코르티코이드 치료 및 초기 혈장교환은 지연된 혈장교환 및 글루코코티코이드 치료에 비해 개선된 결과를 보이는 것으로 나타났다.
혈청반응 음성의 NMOSD는 혈청반응 양성의 NMOSD와 동일한 방식으로 관리된다. 정맥 내 면역글로불린 주입은 NMOSD의 급성마비에 대해 특별히 평가된 게 없어 거의 사용되지 않는다.
NMOSD의 자연적 전개는 반복적인 공격과 누적된 장애로 인한 단계적 악화다. 마비를 예방하기 위해서는 장기적인 면역요법이 제시된다.
이를 위해 등장한 게 아쿠아포린-4(aquaporin-4, AQP4) 면역글로불린G(IgG) 항체에 양성을 보이는 환자에게 투여하는 알렉시온(Alexion)의 ‘솔리리스주’(Soliris 성분명 에쿨리주맙, eculizumab)와 비엘라바이오(Viela Bio)가 개발한 정맥주사제 신약 ‘업리즈나’(Uplizna 성분명 이네빌리주맙-cdon, inebilizumab-cdon)다. 또는 인터루킨-6(IL-6) 수용체를 표적화하고 억제하는 로슈 및 제넨테크의 ‘엔스프링’(Enspryng 성분명 사트랄리주맙-mwge, satralizumab-mwge) 피하주사제를 쓴다.
다만 이들 세 약물의 최적의 약물요법 및 치료기간은 아직 결정되지 않았다. 많은 임상의들은 리툭시맙(RItuximab), 토실리주맙(Tocilizumab), 또는 다른 면역치료제 등 아직 NMOSD 적응증을 승인받지 않은 약도 종종 사용한다.
제한된 관찰적 증거로보면 인터페론베타(interferon beta), 에자이 ‘티사브리주’(Tysabri 성분명 나탈리주맙 Natalizumab) 또는 노바티스의 독보적인 ‘길레냐’(Gilenya 성분명 핀골리모드, fingolimod)를 사용한 NMOSD 치료가 효과적이지 않으며 유해할 수 있음을 시사한다. 로슈(Roche)의 오크레버스(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 ocrelizumab)를 사용한 NMOSD의 치료에 대해 공개된 증거는 없다.
알렉시온의 ‘솔리리스’
에쿨리주맙은 2019년 6월에 AQP4-IgG 항체 양성인 환자의 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 솔라리스는 도매상 획득가격(wholesale acquisition cost, WAC) 기준 연간 70만달러의 약제비가 들며 병원에서 정맥주사를 맞아야 하므로 추가 비용이 더 들어간다.
이 약이 등장하기 전에는 NMOSD 치료제로 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 약이 없었다. 그러나 NMOSD 재발을 방지하기 위해 면역억제제 등이 라벨과 관련 없이 사용됐다. 예컨대 스테로이드(glucocorticoids), 아자치오프린(azathioprine), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 토실리주맙(tocilizumab), 리툭시맙(rituximab) 등이 쓰였다.
AQP4-IgG 항체 양성자(진단 대상자의 75~80%) 성인의 NMSOD 치료에는 ‘솔리리스’와 ‘업리즈나’ 등 2가지 새 옵션이 포함된다.
제한된 고품질 임상 데이터에 따르면 에쿨리주맙은 보체 C5에 결합, C5b-유도 막공격복합체(C5b-induced membrane attack complex)의 형성을 억제하는 인간화된 항체로서 유효성을 입증했다.
아쿠아포린-4 IgG 항체 혈청 양성인 NMOSD 환자 143명을 대상으로 한 무작위 위약대조 시험에서 에쿨리주맙 정맥주사는 위약군 대비 연간 재발 위험을 낮췄다. 에쿨리주맙과 위약군의 연간재발률은 0.02회와 0.35회였다. 피험자 대부분은 면역요법제인 아자치오프린, 글루코코르티코이드, 마이코페놀레이트 모페틸 등을 병용했다. 다만, 리툭시맙은 작용 기전상 에쿨리주맙과 양립할 수 없기 때문에 제외됐다.
에쿨리주맙은 처음 4회엔 매주 900mg씩 정맥주사로 투여한 후 5주부터 2주마다 1200mg을 투여한다. 이 약은 뇌수막염(Neisseria Meningitidis, 수막구균)의 감염 위험을 증가시킬 수 있고 환자들은 별도로 수막구균 (Meningococcus) 백신을 맞고 매일 메닝고코코칼 백신을 접종하고 매일 항균 예방치료를 받아야 한다. 미국에서는 위험평가 및 완화전략(REMS)에 따라 제한된 프로그램을 통해서만 에쿨리주맙을 이용할 수 있다.
이밖에 에쿨리주맙은 내약성이 좋다. 임상에서 일반적으로 보고된 부작용으로는 두통, 상기도감염, 요통, 메스꺼움 등이 있다.
비엘라바이오의 ‘업리즈나’
이네빌리주맙은 2020년 6월 AQP4 항체에 대해 혈류 양성을 보이는 NMOSD 성인 치료제로 FDA 허가를 획득했다. B세포의 CD19 표면 항원에 결합하는 인간화된 단일클론항체로 B세포 계통에서 파생된 광범위한 림프구를 고갈시킨다.
NMOSD 환자 230명(항-AQP4 항체에 대해 혈청 반응 양성으로 92%)을 대상으로 한 N-MOmentum 임상시험에서 1일과 15일에 이네빌리주맙 300mg(175명) 또는 위약(56명)을 정맥주사로 투여하는 시험군은 3대 1의 비율로 할당됐다.
시험은 6.5개월 차의 중간분석 결과 평가지표인 마비 발생률에서 업리즈나가 현저하게 낮은 수치를 보여 조기 종료됐다. 업리즈나는 위약에 비해 NMSOD 재발 위험을 77% 감소시켰다. 12% 대 39%로 위약 대비 낮은 마비를 보였고 업리즈나의 절대위험감소(absolute risk reduction, ARR)는 27%로 확인됐다. 전체 부작용과 심각한 부작용의 비율은 이네빌리주맙과 위약군이 비슷했다. 효과와 안전성이 입증됐지만 임상시험 기간이 짧고 조기에 중단돼 과대평가되는 측면이 존재한다. 이에 따라 유효성 및 안전성을 확립하려면 추가 연구가 필요하다.
이네빌리주맙은 초기에 300mg을 투여하고, 2주 후 두 번째 300mg를 정맥으로 주입한다. 이후에는 첫 번째 주입을 기준으로 6개월마다 300mg을 주입하게 된다. 모든 환자는 이네빌리주맙 주입 전에 글루코코르티코이드(예: 메틸프레드니솔론 Methylprednisolone 80~125mg) 항히스타민(예: 디펜하이드라민 Dipenhydramine 25~50mg), 해열제(예: 아세트아미노펜 Acetaminophen 500~650mg)을 투여해야 한다. 주입에 최대 90분이 걸리며 투여 후 1시간 이상의 모니터링이 필요하다.
이네빌리주맙 투여는 감염이 해결될 때 까지 연기돼야 한다. 환자에게 1회 투여 전 B형간염바이러스, 혈청 면역글로불린 수치, 결핵 검사를 해야 한다. 치료 중·후 B세포가 재생될 때까지 면역글로불린 수치를 모니터링해야 한다. 무작위 시험에서 가장 흔한 부작용은 요로감염, 두통, 관절통, 메스꺼움, 요통 등이었다.
이네빌리주맙에 대한 사용 금기는 활성 B형간염, 활성 또는 치료되지 않은 잠복 결핵, 이네빌리주맙 주입에 대한 이전 생명위협반응 등이다. 임신 중에는 태아나 신생아에게 해가 될 가능성이 있으므로 사용하지 않는 게 좋다. B세포가 재생될 때까지 치료 중이나 치료 후에 살아 있거나 약독화 생백신 접종을 권장하지 않는다.
로슈의 ‘엔스프링’
사트랄리주맙은 인터루킨-6(IL-6) 수용체와 결합해 IL-6 신호경로에 의해 매개되는 염증을 억제하는 인간화된 단일클론항체다. 로슈 그룹에 인수된 일본 주가이제약이 로슈의 류마티스관절염 약인 ‘악템라주’(Actemra, 성분명 토실리주맙, tocilizumab)를 변형한 약물로 염증성 사이토카인을 억제하기 위해 고안됐다. 2020년 8월 FDA 승인을 얻었다.
사트랄리주맙의 효과는 두 건의 무작위 위약대조 시험을 통해 입증됐다. 첫 번째 시험에서는 83명의 NMOSD 환자가 0주, 2주, 4주마다 사트랄리주맙 120mg 또는 위약을 투여받았으며, 이후 4주마다 기본 면억억제제 요법과 함께 피하주사를 투여받았다.
107주의 평균 이중맹검 치료 기간 사트랄리주맙 투여군은 위약군에 비해 재발이 20% 대 43%로 적었다. ARR은 23%였다. 항 AQP4 항체에 혈청 양성인 55명 환자의 하위그룹에서는 재발률이 11% 대 43%였고 ARR은 32%였다. 항 AQP4 항체에 대해 혈청 음성인 28명 환자의 하위그룹에서, 재발 횟수는 36% 대 43%, ARR은 7%로 큰 차이가 없었다. 전체 집단에서 모든 부작용과 심각한 부작용의 비율은 사트랄리주맙 투여군과 위약군 간에 유사했다.
NMOSD를 가진 95명의 환자를 대상으로 한 두 번째 시험은 면역억제제 병용이 허용되지 않았다는 점을 제외하고 첫 번째 시험과 설계가 유사했다. 사트릴리주맙 단일요법은 재발률이 30%로 위약의 50%보다 낮았다. 전반적인 내약성도 좋았다.
2건의 중추적 3상 임상에서, 엔스프링으로 치료받은 환자의 76%와 91%가 96주까지 재발이 없었다.
사트랄리주맙은 0주, 2주, 4주에 각각 집에서 피하주사로 120mg을 로딩하고 이후 4주마다 120mg을 투여하는 유지요법을 쓴다. B형간염바이러스와 결핵 검사는 첫 회 복용 전에 해야 한다. 활성 감염은 모든 투여 전에 해결돼야 하며, 그 때까지 치료는 지연된다. 간 트랜스아미나제(ALT 및 AST)는 첫 번째 투여 전에 확인해야 하며, 치료 중에 ALT, AST 및 호중구를 모니터링해야 한다. 치료 중에는 살아있거나 약독화된 생백신을 사용하지 않는 게 좋다.
가장 흔한 부작용은 비인두염, 두통, 상기도감염, 위염, 발진, 관절통, 극도의 통증, 피로, 메스꺼움이다. 사트랄리주맙은 B형간염의 활성 감염, 활성 또는 치료되지 않은 잠복 결핵, 또는 사트랄리주맙에 대한 과민성을 가진 환자에게는 제한된다.
엔스프링은 초기 년도에 15도스에 22만달러(WAC 기준), 그 다음해부터는 13도스에 19만달러가 든다. 반면 업리즈나는 출시 당시보다 점차 약값이 올라 초기에 26만2000달러에서 지금은 치료 첫해 약제비가 39만3000달러로 급등했다.
로슈의 ‘리툭산’ ‘맙테라’(성분명 리툭시맙)
리툭시맙은 B세포 림프구의 CD20 항원과 Fc 수용체에 결합함으로써 B세포의 고갈을 야기하는 인간화 단일클론항체다. AQP4 항체를 포함하거나 포함하지 않은 NMOSD를 가진 86명의 환자를 대상으로 한 표지개방 무작위배정 임상에서 12개월 동안 리툭시맙 투여군의 연간 재발률 감소는 아자치오프린 투여군에 비해 훨씬 컸다.
이런 효과는 AQP4 항체 양성 NMOSD를 가진 38명의 환자(여성 36명, 남성 2명)를 리툭시맙 또는 위약으로 1대1 무작위 배정한 일본의 소규모 임상시험에서도 입증됐다. 모든 피험자는 비교적 가벼운 질병을 갖고 있었고 임상시험 기간 동안 경구용 글루코코르티코이드를 복용했다.
정맥내 리툭시맙은 매주 375mg/㎡(체표면적당)로 4주 동안 투여되었고, 무작위 배정 후 24주와 48주 동안 리툭시맙 2000mg(2주마다 1000mg을 2회 투여) 유지요법이 시행됐다. 72주(중앙값)간의 추적기간 동안 리툭시맙 투여군은 재발이 없었고 위약 환자에서는 7회 재발했다. 리툭시맙 투여군 중 한 명은 주사반응 부작용을 보였지만 전반적인 부작용은 두 치료 그룹에서 유사했다. 이 시험은 규모가 작아 결정적인 결론을 내기 힘들어 추가적인 연구가 필요하다.
AQP4 또는 MOG 항체(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein)에 대해 혈청 양성인 NMOSD 환자에 대한 한 소규모 관찰 연구는 리툭시맙 치료가 마이코페놀레이트 모페틸에 비해 재발 위험이 낮다는 것을 발견했다. 이전의 체계적인 관찰 연구 검토 결과, 리툭시맙은 NMOSD 환자들의 재발 빈도 및 신경학적장애 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 리툭시맙의 안전성 우려는 언급됐다.
로슈의 ‘악템라주’(성분명 토실리주맙)
토실리주맙은 또 다른 IL-6 수용체 길항제이다. NMOSD 환자 118명을 대상으로 한 표지개방 시험에서 토실리주맙(4주마다 8mg/kg)을 정맥주사했더니 재발률을 감소 효과가 아자치오프린보다 우수했다. 또한 토실리주맙 치료는 하나 이상의 ‘표준’ 면역억제제(예: 글루코코르티코이드, 미톡산트론(mitoxantrone), 리툭시맙, 알렘투주맙(alemtuzumab)) 사용에 실패한 소수의 난치성 NMOSD 환자의 상태를 안정화 또는 개선한다.
기타 전신 면역요법제
아자치오프린(Azathioprine), 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 경구 글루코코르티코이드 등이 언급된다. 이 중 NMOSD에 효과적인 치료제로 가장 많이 고려되는 게 아자치오프린과 마이코페놀레이트 모페틸이다.
한 후향적, 비무작위적 연구는 최소 6개월 동안 아자치오프린과 프레드니손을 병용한 사람(32명)과 최소 6개월 동안 마이코페놀레이트로 치료한 사람(28명)과 최소 1개월 동안 리툭시맙을 투여한 사람(30명)들을 대상으로 NMOSD 재발률을 분석했다. 이들 치료제는 기저치 대비 72~88% 범위에서 연간 재발률이 크게 감소했다. 예컨대 아자치오프린의 연간 재발률은 치료 전 2.26에서 치료 후 0.63회으로 72% 감소했다. 새로운 중추신경계 염증 발생으로 정의된 치료 실패는 33%에서 53%까지 다양했다. 이들 연구는 후향적이라 신뢰성의 강도를 제한한다.
‘표준’ 면역억제제에 대한 반응이 좋지 않은 NMOSD를 가진 중국인 환자 5명을 대상으로 얀센의 ‘벨케이드주’(Velcade 성분명 보르테조밉, bortezomib, 혈장단백질을 고갈시키는 단백질 분해 억제제)를 이용한 치료는 4명에서 재발 방지 효과를 보였고 5명 모두에서 임상 안정화를 이뤘다.
AQP4 항체가 양성인 환자는 1회 발작을 포함해 NMOSD가 재발하거나 변환될 위험이 높기 때문에 면역억제제는 일반적으로 최소 5년 정도 지속된다. 하지만 어떤 전문가들은 이 질병의 파괴적인 성격으로 볼 때 평생 치료가 적절하다고 제안한다. 다른 이들은 면역요법의 기간이 발작과 장애의 심각성에 맞춰져야 한다고 제안한다.
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