현대의학에서 아이러니컬하게도 화학요법제 발달은 매독의 퇴치 과정에서 비롯됐다. 매독은 15~19세기에 유럽 인구의 20%를 감염시켰을 정도로 공포의 대상이었다. 다행히 1910년에 독일 과학자 파울 에를리히(1854~1915)는 606번에 걸친 실험 끝에 비소화합물인 ‘살바르산606호’를 개발했다.
독성이 강해 문제가 많은 치료제였지만 화학요법제의 첫걸음을 뗀 중요한 발견이었다. 오늘날 항생제를 마법의 탄환 (Magic Bullet)이라고 부르는 것은 살바르산 덕분이었다. 최근에는 표적항암제가 이 별칭을 가져갔지만 말이다.
이후 항균제 프론토실(Prontosil)과 매독 치료에 ‘직방’인 페니실린이 출시되며 ‘환자를 완치하는 시대’가 열렸다. 오늘날 매독 치료의 대세는 페니실린 계열 약물이다. 간간히 세파계 항생제나 매크로라이드 계열 항생제 등이 대체약으로 등장하긴 하지만 중추는 페니실린이다.
지난해 한국희귀의약품센터에서 공급 건수가 가장 많았던 의약품은 뜻밖에도 매독 및 류마티스열증 치료제인 ‘벤제타실주’(벤자친 페니실린G)였다. 보건당국에 신고된 신규 매독 환자는 2011년 965명, 2014년 1015명, 2019년 1753명으로 8년 새 약 82%가 늘었다. 2019년 기준 연령별로는 20~30대가 58.9%(1032명)를 차지했으며, 남성은 1278명으로 4명 중 거의 3명 꼴이었다.
매독의 병기와 진단법 … 3기 중 신경매독은 별도 구분, 2기 이후 무증상이 잠복기
매독(梅毒, syphilis)은 스피로헤타(spirochete, 나선균)과에 속하는 세균인 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum)에 의해 발생하는 성병이다. 주로 성관계에 의해 주로 전파되지만 모체에서 태아로 전파되는 경우도 있다. 혈액을 통해 감염될 수도 있다.
매독의 전파는 성관계를 통해 이루어지지만 임파선을 타고 확산돼 정맥과 동맥을 순환해 폐까지 염증이 퍼지게 된다. 감염 후 불과 며칠 만에 이런 일이 빚어진다.
매독은 1기, 2기. 3기(말기), 잠복기(latent) 등으로 나뉜다. 1기는 세균의 침범 부위에 하감(下疳, 무통성 피부궤양, Chancre)이 나타나는 것이다. 2기엔 피부 발진이 생기고 점막에 병적인 변화가 보이며 발열, 임파절 종대, 인후통, 두통, 체중감소, 근육통 등이 나타난다.
3기(tertiary)에는 매독균이 다양한 신경, 장기, 눈, 심장, 대혈관, 뼈, 관절에 퍼진다. 말기매독, 심혈관매독이라 불리는 게 3기다. 매독에 의한 사망 중 신경매독과 심혈관매독으로 인한 비중이 90%가량을 차지한다. 각각 최초 감염 후 10~25년, 30년 후 쯤에 발생한다. 잠복기는 치료하지 않아도 1기와 2기가 지난 후 최대 약 4년간 무증상을 보이며 감염성을 띠지 않는 기간이다. 오늘날 신경매독은 3기 매독과 따로 분류해 다룬다.
매독검사는 현미경으로 균을 직접 관찰하는 방법과 혈청으로 확인해보는 혈청검사로 나뉜다. 암시야 현미경검사(Dark field microscopic examination)는 1기나 2기에서는 양성을 보여 유용하나 3기에 접어들면 음성으로 나타나 의미가 없다.
혈청검사로는 비매독균(매독균 비특이적) 검사인 VDRL(Venereal Disease Research Laboratory) 선별검사가 있다. 매독균이 일반적인 배양으로는 분리되지 않기 때문에 매독균에 의해 손상된 세포로부터 유리된 지질성 항원(카르디올리핀(cardiolipin), 콜레스테롤, 레시핀) 시약과 이에 대한 항체(피험자의 혈청내 매독 관련 항체)를 반응시켜 응집 여부로 매독을 판정한다. 주로 매독의 선별과 치료 후 경과 추적에 사용한다. 이보다 빠르고 항체역가를 정량할 수 있는 검사로는 RPR(Rapid Plasma Reagin) 검사가 있다. 그러나 실제는 매독이 아닌데 검사 결과가 양성으로 나오는 위양성(false positive)이 많다. 다른 바이러스에 감염됐거나 임파종, 결핵, 결체조직질환, 임신 등의 경우에서 위양성 결과가 종종 나온다.
선별검사에 양성이 나온 경우에는 매독균에 대한 특이적 검사인 매독형광항체흡수(Fluorescent Treponemal Antibody Absorption, FTA-ABS) 검사나 매독감작혈구응집(Treponema pallidum Hemagglutination assay, TPHA) 검사로 확진한다.
FTA-ABS는 멸균된 매독균 항원을 유리 슬라이드 표면에 입히고 여기에 형광표지가가 달린 항 사람글로불린(anti human globulin)을 결합시킨다. 이를 지시약(항원)으로 삼고 피험자의 혈청(매독균 항체)을 떨어뜨려 반응 여부로 음성과 양성을 가린다.
TPHA 검사는 매독균 항원과 사람의 혈청 속 항체를 반응시켜 응집반응 여부로 매독 감염 여부를 판정하는 것이다. 최근에는 라텍스응집법, 효소면역법, 화학발광면역법 등 자동화된 검사법으로 기존과 대등한 민감도와 특이도를 입증해주고 있다. 이러한 검사들은 매독이 완전히 치료돼 추가적인 치료가 필요 없는 경우에도 계속 양성으로 남아 있을 수 있다. 신경매독이 의심되는 경우에는 뇌척수액 검사를 해야 한다.
페니실린G 투여로 거의 해결 … 증상 및 유병기간 따라 용량과 기간만 다소 달라져
비경구적으로 투여되는 페니실린(GPenicillin G)는 매독의 모든 단계에서 선호된다. 그 제형으로는 벤자친(benzathine), 수용성 프로카인(aqueous procaine), 수용성 결정형(aqueous crystalline) 등이 있으며 용량 및 치료 기간은 질병의 단계와 임상 증상에 따라 달라진다.
후기 잠복매독과 3기 매독에 대한 치료는 이론적으로 매독균이 더 느리게 분열될 수 있기 때문에 더 긴 치료 기간을 필요로 한다. 다만 이런 근거의 타당성은 아직 평가되지 않았다. 잠복기 매독이 몇 년간 유지됐는지 알 수 없는 경우로 최근 1~2년 새 매독에 걸린 게 아니라면 충분한 치료를 위해 치료기간이 연장돼야 한다.
적절한 페니실린 제형의 선택은 중요하다. 매독균은 몇몇 형태의 페니실린에 의해 잘 접근되지 않는 격리된 장소, 예컨대 중추신경계와 안방수(眼房水, aqueous humor)에 잠재될 수 있기 때문이다.
미국에서 의사들이 널리 사용되는 표춘치료법인 벤자친 페니실린(benzathine penicillin, Bicillin L-A) 대신 벤자친-프로카인 페니실린(benzathine-procaine penicillin, Bicillin C-R)을 처방했더니 원하는 치료효과가 나타나지 않았다. 벤자친 페니실린과 프로카인 페니실린의 병용은 적합하지 않았다. 경구용 페니실린도 마찬가지였다. 따라서 의사나 약사, 의약품 구매 관계자들은 매독 치료에 부적절한 치료제가 사용하지 않도록 이름이 유사한 제품들을 구분할 줄 알아야 한다.
매독 치료에 대한 페니실린의 효과는 무작위 대조 임상시험의 가치가 인정되기 훨씬 오래 전부터 임상경험을 통해 입증됐다. 매독 치료에 대한 모든 권장 사항은 임상시험과 추적관찰연구뿐만 아니라 수십 년간의 임상경험에 기초한다.
페니실린 투여 시 고려할 사항들 … 야리슈-헤르크스하이머반응 등 부작용 유의
비경구 페니실린G는 임신 중 매독에 효과가 입증된 유일한 치료법이다. 페니실린 알레르기를 갖고 있다면 임산부는 어떤 단계에서라도 탈감작시킨 후 페니실린으로 치료돼야 한다.
야리슈-헤르크스하이머 반응(Jarisch-Herxheimer Reaction)은 매독에 대한 항생제 치료 시작 후 첫 24시간 이내에 발생할 수 있는 두통, 근육통, 발열, 오한, 저혈압, 인두통 등이 자주 동반되는 급성 발열 반응이다. 환자에게 이러한 부작용이 발생할 경우에 대비할 방법을 미리 알려줘야 한다.
이 반응은 초기 매독을 앓는 사람들 사이에서 가장 자주 발생하는데, 아마도 초기에는 세균에 대한 부담이 더 크기 때문일 것이다. 해열제는 증상 관리에 쓸 수 있지만 부작용 예방용으로서 유용성은 아직 입증되지 않았다. 야리슈-헤르크스하이머 반응은 초기 진통을 유발하거나 임산부에게 태아곤란증을 유발할 수 있지만, 이 때문에 치료를 중단하거나 지연해서는 안 된다. 이 반응에 따른 증상은 대체로 24시간 후에 자동 소멸되는 양상을 보인다.
1기 및 2기 매독의 약물치료
비경구 페니실린G는 병변의 치료와 성적 전파의 예방이란 임상적 치료 목표를 달성하고 후유증을 차단하기 위한 목적으로 사용돼왔다. 그러나 최적의 페니실린 치료법의 선택을 유도하기 위한 비교 임상시험은 진행된 바가 없다. 비 페니실린 계열 항생제의 데이터는 실질적으로 더 적다.
벤자친 페니실린G(benzathine penicillin G) 240만 유닛(단위)을 근육주사로 1회 투여하도록 돼 있다. HIV 감염자(에이즈 환자)와 임산부도 같은 용량으로 단회 치료하게 돼 있으나 세부사항에서 좀 차이가 난다. 이 약에 아목시실린(amoxicillin) 또는 기타 항생제를 추가로 사용해도 HIV 상태에 관계 없이 1기 및 2기 매독 치료에 사용할 경우 효과가 향상되지 않는 것으로 나타났다.
유아 및 소아를 위한 권장치료
벤자친 페니실린G 5만유닛/kg(체중)을 근육주사한다. 한 번에 최대용량으로 성인 용량인 240만유닛까지 투여할 수 있다. 매독을 진단받은 1개월 이상 영유아는 출생 및 산모의료기록을 검토해 선천성 매독인지 후천성 매독인지 여부를 평가해야 한다. 1기 및 2기 매독이 있는 1개월 미만 유아는 소아 감염병 전문가가 관리해야 하고 성적 학대가 있었는지 아동보호 당국과 협의해 평가받아야 한다.
3기 매독
3기 매독은 고무종(Gumma), 심혈관매독을 가리키지만 신경 매독은 예외로 한다. 페니실린에 알레르기가 없고 신경성 매독의 증거가 없는 사람들은 벤자친 페니실린G 720만 유닛을 주사한다. 1주 간격으로 240만 유닛을 3회 투여하는 방식이다. 뇌척수액(CSF)을 통해 3기 매독인지 확인한다.
잠복기 매독
잠복기 매독은 성적으로 전염되지 않기 때문에 이 단계에서 치료 목적은 임산부로부터 태아로 전염되는 것과 합병증을 막는 것이다. 그동안의 임상경험이 페니실린의 효과가 이 목표를 달성할 것으로 입증하고 있지만 특정 치료요법의 용량과 치료기간에는 증거가 제한적이다.
신경매독과 안과매독
매독의 중추신경계(CNS) 침투는 매독의 어떤 단계에서도 나타날 수 있다. 임상 신경학적 소견이 없는 경우라도 CSF 검사상 양성으로 나오는 것은 초기 매독을 가진 사람에서도 흔하다.
3기 매독이 아니고, 임상 신경학적 소견이 없다면 기존 권장치료에 변화를 줄 만한 근거는 없다. 인지기능장애, 운동 또는 감각 결손, 시각 또는 청각 증상, 두개골 신경마비, 뇌막염, 뇌졸중의 증상 또는 징후 등 임상적 증상이 있다면 CSF 검사를 수행해 신경매독인지 확진해야 한다.
매독성 포도막염, 시신경망막염, 시신경염 등 안과매독은 신경매독과 연관될 수 있다. 임상 신경학적 소견이 없더라도 안과매독이 있다면 모든 경우에 CSF 검사가 수행돼야 한다. 안과매독은 CSF 검사가 정상적으로 나오더라도 안과 전문의와 협진해 신경매독 권고사항에 따라 관리 및 치료해야 한다. 안과매독 및 비정상적인 CSF 검사결과로 판정됐다면 치료반응을 평가하기 위해 후속 CSF 검사를 수행해야 한다.
신경매독과 안과매독엔 하루 1800만~2400만유닛의 수용성 결정형 페니실린 G(Aqueous crystalline penicillin G)를 4시간마다 300만~400만유닛씩 정맥주사한다. 이를 10~14일에 걸쳐 연속주사한다.
치료법을 준수한다고 보장할 수만 있다면 10~14일 동안 프로카인 페니실린G(Procaine penicillin G) 240만 유닛을 매일 한번씩 근육주사하고 동시에 프로베네시드(Probenecid) 500mg을 하루에 4번, 경구 복용하는 것을 대안으로 추천할 수 있다.
페니실린 알레르기에 쓰는 대체 항생제들
페니실린 알레르기 탓에 1기 매독과 2기 매독 치료에 페니실린 대체약물을 사용하는 것은 데이터가 부족해 제한적이다. 하지만 몇 가지 치료법은 1기 또는 2기 매독을 가지고 있는 임신하지 않은 페니실린 알레르기 환자에게 효과적일 수 있다. 독시사이클린(Doxycycline) 100~200mg(하루에 한두 캡슐)을 14일 경구 복용하는 방법과 테트라사이클린(Tetracycline) 500mg을 14일 동안 매일 4회 경구 투여하는 방법이 수년째 사용되고 있다. 테트라사이클린은 위장 부작용을 일으킬 수 있고 더 자주 복용해야 하기 때문에 독시사이클린이 더 적합할 수 있다.
세프트리악손(Ceftriaxone) 1~2g을 10~14일 동안 매일 근육주사 또는 정맥주사하는 방법은 1기 및 2기 매독 치료에 효과적인 것으로 제안되고 있다. 생물학적 및 약리학적 증거가 있긴 하지만 데이터가 제한적이다. 최적 투여량과 효과 지속 기간은 정의되지 않았다.
임산부에게는 태아 기형을 유발할 수 있는 테트라사이클린이 권장되지 않기 때문에 매크로라이드(Macrolide) 계열의 에리스로마이신(erythromycin)이 추천되고 있다. 14일간 하루에 500mg을 4번 복용하는 용법이다. 그러나 태아에게는 태반 장벽 때문에 약물이 전달되지 않아 태아의 매독까지 치료할 수는 없다.
일반적으로 매크로라이드 계열의 아지트로마이신(Azithromycin) 2g을 단 한번 경구 복용하는 방법이 일부 1차 및 2차 매독 치료에 효과적이었다. 하지만 아지트로마이신 등 매크로라이드 계열 항생제에 대한 저항성(내성)과 치료 실패는 매독균 돌연변이에 의한 것으로 미국의 여러 지역에서 의학적 사실로 기록됐다. 이에 따라 아지트로마이신은 매독의 첫 번째 치료제로 사용되어서는 안 되며 페니실린이나 독시사이클린 치료가 여의치 않을 때에만 주의해서 사용되어야 한다. 아지트로마이신은 남성동성애자(Men Who Have Sex with Men, MSM), HIV 환자 또는 임산부에게 사용해서는 안 된다. 페니실린 대체요법으로 아지트로마이신을 투여받는 환자에 대한 세심한 임상 및 혈액검사를 통한 추적관찰이 요구된다.
HIV 감염자의 치료
초기 매독에 걸린 HIV 감염자는 신경합병증의 위험이 증가할 수 있으며 권장치료법으로도 혈액검사 상 치료 실패율이 더 높을 수 있다. 이런 위험의 정도는 정확하게 정의되지는 않았지만 작을 가능성이 높다. 1년이 넘는 비교 자료는 부족하지만, HIV 감염자에게 권장되는 매독 치료법보다 HIV 감염자의 신경성 매독 예방이 더 효과적일 것이라는 근거는 아직 없다. 치료 후 세심한 사후 관리는 필수적이다.
따라서 벤자친 페니실린G 240만 유닛을 단회요법으로 근육주사하라는 권장지침을 준수하면서 항레트로바이러스 요법제를 이용하면 HIV 감염 및 매독 환자의 임상 결과를 개선할 수 있다.
매독 환자의 성관계 파트너 관리
확진 전 90일 이내에 1기, 2기, 초기 잠복성 매독 진단을 받은 사람과 성적 접촉을 가진 사람은 설령 혈청학 검사 결과 음성이 나오더라도 초기 매독이라고 추정해서 치료해야 한다.
반면 확진 전 90일 이전에 1기, 2기 초기 잠복성 매독 진단을 받은 사람과 성적 접촉을 가진 사람은 혈청검사 결과가 즉시 도출되지 않고 추적평가할 기회가 불확실할 경우 초기 매독 환자로 간주해 치료해야 한다. 이후 혈청검사가 음성이면 치료가 필요하지 않다. 혈청검사가 양성이라면 임상 및 혈청 평가와 매독의 단계에 근거해 치료를 진행해야 한다.
매독 발생률이 높은 일부 지역 또는 인구집단에서 보건당국은 비매독혈청검사 역가(nontreponemal serologic test titers : 매독균에서 유래된 항원(지방성 항원, 손상된 숙주세포)에 대항하는 항체의 비율, 항체/항원)가 높을 경우(예컨대 1:32 초과) 초기 매독의 징후일 수 있으므로 이런 결과가 나온 후기 잠복매독 환자들의 성 파트너에 대해 이를 통보 및 추정 치료를 권고한다. 파트너들은 최초 발견이 초기 매독인 것처럼 관리돼야 한다.
후기 잠복 매독 환자의 장기간 성 파트너는 매독에 대해 임상적, 혈청적으로 평가하고 그에 맞게 치료해야 한다.
이와 함께 3개월 이내에 성 접촉을 한 파트너가 1기 매독 진단자이며 그의 증상이 지속된 경우, 6개월 이내에 성 접촉한 파트너가 2기 매독 진단자이며 증상이 지속된 경우, 1년 이내에 나타난 초기 잠복 매독 환자와 접촉했다면 성 파트너는 감염 위험이 있는 것으로 간주되며, 매독균 노출 및 그에 대한 평가의 필요성을 비밀스럽게 알려줘야 한다.
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