- 이매티닙․수니티닙․레고라페닙 등 … 올해 상반기 신약 아바프리티닙․리프레티닙 FDA 승인
위장관기질종양은 위장관의 근육층에 생기는 암으로 기스트(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)라고도 한다. 식도, 위, 소장, 결장, 직장 등 위장관의 어디든 발생할 수 있지만 원인과 위치, 전이 양상 등이 위암과는 다르며 식도에서부터 직장까지 이르는 소화기관의 근육층에 생기는 종양을 말한다.
이 질환은 위벽의 중간층에 위치한 근육이나 신경세포 등의 간질(間質 또는 기질 基質, 다른 세포들을 둘러싸고 있는 조직)세포가 암세포로 변이를 일으켜 발생된다. 일반적인 위암과 다르게 상피세포가 아닌 위장벽에서 찾을 수 있는 카할세포(Interstitial cells of Cajal)라는 곳에서 암이 생긴다. 카할세포는 자율신경계의 지배를 받는 세포조직이다. 음식이 위로 들어와서 장을 거치는 동안 소화기관의 근육이 수축하도록 시간을 조절해 규칙적으로 움직이도록 신호를 보내는 역할을 한다.
GIST의 대표적인 국소적 치료법은 개복수술이다. 종양이 일정 부분에 국한된 경우 수술로 완치가 가능하고 전이가 됐더라도 증상을 완화시키기 위해 수술을 하기도 한다. 삶의 질과 병의 정도에 따른 시행 가능성을 고려해 내시경점막절제술, 복강경쐐기절제술, 복강경절제술 등의 치료법을 사용한다. 종양이 전이되지 않은 경우 종양을 완전 절제하는 게 원칙이며 전이됐더라도 장천공이나 심한 출혈, 장폐색을 일으키는 경우에는 수술적으로 제거할 수 있다.
약물치료는 기존의 세포독성항암제가 아닌 표적치료제를 이용한다. 표적치료제는 정상세포보다 암세포에서 많이 발견되는 특정 단백이나 유전자를 표적으로 한다. 주로 종양 절제술이 어려운 경우 시행하며 직장, 식도, 십이지장에 GIST가 발생한 경우 이들 장기의 기능을 보존할 수 있도록 수술 전에 항암제를 투여하기도 한다.
만성골수성백혈병 치료제 ‘이매티닙’, KIT 및 PDGFRA 억제
2001년 만성골수성백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia, CML) 약으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 노바티스의 ‘글리벡필름코팅정’(성분명 이매티닙, Imatinib)은 암세포 내 타이로신 키나제라는 효소를 억제해 항암작용을 나타내며 GIST 치료에도 사용할 수 있는 경구제다. BCR-ABL 융합 단백질에 있는 아데노신 3인산 결합부위(adenosine tri-phosphate binding site, ATP 결합 부위)에 경쟁적으로 결합해 단백질의 효소 활성을 저해한다.
글리벡의 제네릭으로는 한미약품의 ‘글리티브필름코팅정’, 동아ST의 ‘글리닙정’, 보령제약 ‘글리마정’, 제일약품의 ‘류코벡정’, JW중외제약의 ‘제이티닙정’ 등이 있다.
이매티닙은 진행성 및 전이성 GIST의 1차 치료제로 원인이 되는 암세포만을 선택적으로 공격한다. KIT 및 PDGFRA 억제제로 KIT 및 PDGFRA 단백질의 돌연변이가 있어도 이매티닙이 이 단백의 활성화를 막음으로써 계속되던 세포분열 신호가 차단되고, GIST 세포사멸을 유도한다.
이매티닙을 복용하면 약 50~60%에서는 종양이 줄어드는 것으로 알려져 있다. 그러나 장기적으로 복용해야 하며 중단하면 종양이 다시 커질 수 있다. 초기용량 투여 환자에서 종양이 진행되는 경우 고용량으로 증량할 수 있다.
일부 환자는 이매티닙 투여 시 피부발진, 구역질, 구토, 결막염, 설사, 얼굴 주위나 전신이 붓는 증상이 부작용이 나타날 수 있으나 대부분 심각한 부작용은 없다. 단 약 5%의 환자에서 약물에 의해 종양이 빨리 줄어들어 위장관출혈이나 장천공이 발생할 수 있다. 종양이 커서 수술 범위가 광범위한 경우 수술 전에 글리벡을 사용해 종양의 크기를 줄여볼 수 있다.
수니티닙, 이매티닙 내성 발생 시 사용하는 2차 치료제
화이자의 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙, sunitinib)은 2006년 FDA 허가를, 국내에서는 2006년에 GIST 치료제로 식약처 승인을 받았다. 진행성 신세포암 치료에도 쓰이는 약이다. 종양의 성장을 늦춰 환자의 생존율 향상에 도움을 준다.
수니티닙은 이매티닙에 내성이 생겨 암세포가 다시 커지거나 부작용이 심한 경우 사용하는 GIST의 2차 치료제다. 이매티닙 부작용이 심한 GIST 환자에서 효능을 보이며 고용량 이매티닙에 내성이 생겨 종양의 진행을 보이는 경우에도 쓸 수 있다.
이 약은 50mg을 1일 1회 경구로 4주간 투여하고, 2주간 휴약한다. 6주를 1주기로 해 반복투여하며 안전성과 내약성에 근거해 최대 87.5mg까지 증량 또는 최저 25mg까지 감량하는 게 권장된다.
일반적인 부작용으로는 피로, 메스꺼움, 설사 등이 있으며 심각한 부작용으로는 고혈압, 출혈 위험 증가, 붓기, 심장질환 등이 나타날 수 있다. 수텐캡슐은 2010년 스위스 의료제품청이 비스포스포네이트제제와 병용 또는 투여경험이 있는 환자가 복용할 경우 턱뼈괴사가 발생할 수 있다고 경고한 바 있다.
‘레고라페닙’, 종양 증식시키는 다양한 키나제 억제
바이엘코리아 ‘스티바가정’(성분명 레고라페닙, regorafenib)은 종양 형성·혈관신생·전이·면역 등 병리과정과 일반 세포기능에 관여하는 다중 인산화효소억제제다. 종양 증식과 진행에 관여하는 다양한 키나제를 억제한다. 이 회사는 스티바가정을 2013년 8월 22일 직장·결장암 치료제로 먼저 허가받은 뒤 같은 해 11월 13일 GIST 적응증을 추가했다.
이 약은 기존 항악성종양제 이매티닙과 수니티닙으로 치료받은 적이 있는 전이성 또는 절제가 불가능한 국소진행성 위장관기질종양(GIST) 환자에 3차 치료제로 사용되고 있다.
이 약은 1일 60mg(40mg 정제 4정)을 1일 1회 경구 복용한다. 투여 주기는 4주로 3주 투약하고 1주 휴약한다. 최소 1일 권장 투여용량은 80mg, 최대 1일 투여 용량은 160mg이다.
1월 FDA 승인 ‘아바프리티닙’
매사추세츠주 캠브리지 소재 블루프린트메디슨코퍼레이션(Blueprint Medicines Corporation)은 지난 1월에 FDA로부터 ‘아이바키트’(Ayvakit, 성분명 아바프리티닙 avapritinib)를 PDGFRα exon 18 변이(PDGFRA D842V 변이 포함) 양성을 가지는 GIST 치료제로 FDA 승인받았다.
아이바키트는 인산화효소를 차단함에 따라 암세포들이 성장하지 못하도록 저해한다. 이 약은 임상 1상에서 환자 43명 중 85%가 종양이 수축되는 반응률을 보였으며 7%는 완전반응을 보였다. 또 반응을 보인 엑손 18 변이환자의 61%는 6개월 이상 반응이 지속됐다.
이 회사는 아이바키트로 GIST 관련 적응증을 넓혀 획득할 예정이었으나 임상에 실패하면서 지난 5월 이를 중단한다고 발표했다. 블루프린트는 지난 4월 28일 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 GIST 환자를 대상으로 진행한 VOYAGER 3상 임상결과 바이엘의 스티바가 대비 우월한 효과를 입증하는 데 실패했다. 아이바키트는 4.2개월의 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS) 중앙값을 보여 스티바가의 5.6개월에 미치지 못했다.
변이 종류와 무관하게 첫 승인된 TKI ‘리프레티닙’
데시페라파마슈티컬스(Deciphera Pharamceuticals)가 개발한 ‘퀸록’(Qinlock 성분명 리프레티닙, ripretinib)은 지난 5월 미국에서 GIST 4차 치료제로 출시됐으며 호주와 캐나다에서도 승인을 받은 스위치 제어가 가능한 TKI다. GIST 적응증으로는 변이 종류와 무관하게 첫 승인된 TKI이기도 하다. 허가에 따르면 리프레티닙은 기존의 이매티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 아바프리티닙 중에서 3가지 약제를 써도 치료되지 않은 경우에 투여할 수 있다. 국내에는 아직 출시되지 않았다.
리프레티닙은 인산화효소 억제제로서 세포 성장을 돕는 키나제를 차단한다. 광범위 KIT 유전자 및 혈소판유래성장인자수용체α(PDGFRα) 저해제로 분류된다.
퀸록의 승인은 기존 3가지 이상의 인산화효소 억제제로 치료한 경험이 있는 진행성 GIST 환자 129명을 대상으로 한 3상 ‘INVICTUS’ 임상시험 결과에 근거해 이뤄졌다. 무작위로 퀸록과 위약 투여 환자를 배정해 무진행 생존기간(PFS)을 평가한 결과 퀸록은 6.3개월에 달한 반면 위약은 1개월에 불과했다. 환자는 28일 동안 하루에 한 번 퀸록 또는 위약을 투여받았으며, 종양이 성장할 때까지 또는 참을 수없는 부작용을 경험할 때까지 치료를 28일 주기로 반복했다. 위약 투여군은 증세가 악화될 경우 퀸록으로 약을 교체했다.
퀸록의 가장 흔한 부작용은 탈모증, 피로, 메스꺼움, 복통, 변비, 근육통, 설사, 식욕 감소, 손바닥발바닥적혈구감각증후군(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome), 구토 등이었다. 또 피부암, 고혈압, 심부전 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 나타났다.
차세대 치료제 가능성 가진 소라페닙·닐로티닙·다사티닙·파조파닙
다른 TKI도 GIST에 치료제 적응증 획들을 위해 연구를 진행 중이다. 기존 TKI로 더 이상 효과를 볼 수 없을 때 옵션이 될 수 있는 성분으로는 바이엘의 ‘넥사바정’(성분명 소라페닙, sorafenib), 노바티스의 ‘타시그나캡슐’(닐로티닙, nilotinib), 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘스프라이셀정’(성분명 다사티닙, Dasatinib), 노바티스의 ‘보트리엔트정’(Votrient 성분명 파조파닙 pazopanib) 등이 있다.
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