덴마크 제약기업 레오파마는 흔히 ‘주부습진’으로 불리는 만성 손습진( chronic hand eczema, CHE) 치료제 ‘안주프고크림’(Anzupgo 성분명 델고시티닙 delgocitinib) 20mg 크림이 23일(미국 현지시각) 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판승인을 받았다고 발표했다.

이 신약은 국소용 코르티코스테로이드를 사용했을 때 불충분한 반응을 나타냈거나, 사용이 적합하지 않은 중등도~중증 만성 손습진 치료용 국소도포제로 허가받았다.

염증성 피부질환의 일종인 만성 손습진은 소양증과 통증이 핵심 증상이다. 손과 손목 부위의 피부가 붉어지고, 두꺼워지고, 수포가 나타나면서 부풀어오르고, 갈라지는 증상을 보인다. 단순히 증상 노출에 그치지 않고 심리적, 사회적, 직업상의 부담을 환자에게 안겨준다.

안주프고는 혁신적 비(無)스테로이드 국소용 범-야누스 인산화효소(JAK) 저해제 계열에 속한다. 만성 손습진 발현에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려진 JAK-STAT 세포 신호전달 경로의 활성화를 저해하는 기전으로 작용한다. 특히 이 과정에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신인산화효소 2(TYK2)를 차단함으로써 만성 손습진의 발적(flare) 증상이 나타나는 데 핵심적인 역할을 하는 다양한 염증성 반응을 억제한다.

안주프고는 앞서 지난해 9월 유럽연합(EU) 집행위원회의 허가를 취득한 바 있다. 독일, 스위스, 영국, 아랍에리미트연합(UAE) 등에서도 발매를 승인받았다. 레오파마는 2014년에 Japan Tobacco로부터 델고시티닙에 대한 글로벌 권리를 인수했다. Japan Tobacco는 일본에서만 이 약에 대한 판권을 보유하고 있다.   레오파마의 만성손습진 치료제 '안주프고 크림'(출처 레오파마 홈페이지)

FDA는 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 ‘DELTA 1’ 및 ‘DELTA 2’ 등 2건의 3상 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 안주프고를 승인했다. 

두 임상에서 중증도~중증 만성 손습진 증상을 보이는 18세 이상의 성인 총 960명(DELTA 1은 487명, DELTA 2는 473명)을 대상으로 안주프고의 유효성 및 안전성을 평가했다. 

1차 평가지표는 16주차에 ‘연구자에 의한 전반적인 만성 손습진 치료성공 평가’(Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema treatment success, IGA-CHE TS)를 평가해 0점(깨끗하게 개선) 또는 1점(거의 깨끗하게 개선)에 해당하고 동시에 착수시점에 비해 최소한 2점 이상 개선된 비율로 정해졌다. 이 점수는 2점(경증), 3점(중등도), 4점(중증도)로 총 단계로 매겨진다. 

DELTA 1 임상에서 안주프고 도포군은 피험자의 19.7%가 이 같은 치료결과에 도달해 위약 대조군의 9.9%를 웃돌았다. DELTA 2 임상에서는 각각 29%, 7%로 안주프고 도포군이 우위를 재확인했다. 

핵심적인 2차 평가지표도 충족했다. ‘손 습진 증상 일지’(Hand Eczema Symptom Diary. HESD) 지표를 사용해 소양증(표본수 949명)과 통증(875명)의 중증도를 16주차에 평가한 결과 DELTA 1 임상에서 안주프고 도포군의 49%가 HESD 통증점수가 4점 이상 감소한 것으로 나타났다. DELTA 2 임상에서도 같은 비율로 통증이 완화됐다. 반면 위약 대조군은 각각 28%, 23%로 집계됐다.

또 16주차 평가시점에서 DELTA 1 임상의 안주프고 도포군은 47%, DELTA 2 임상은 47%가 HESD 지표를 적용해 평가했을 때 소양증 점수가 4점 이상 감소한 것으로 평가됐다. 반면 위약 대조군은 이 수치가 각각 23% 및 20%에 그쳤다.  

DELTA 1 임상에서 2차 평가지표인 손 습진 중증도 지수(Hand Eczema Severity Index. HECSI)가 기준치 대비 75% 및 90% 개선된 비율은 각각 49.2%, 29.5%였다. 반면 위약 대조군은 23.5%, 12.3%에 그쳤다.

같은 임상에서 2차 평가지표인 피부 관련 일상 삶의 질 지수(dermatology life quality index, DLQI)가 4점 개선된 비율을 충족한 환자의 비율은 안주프고 도포군이 74.4%였으며, 위약 대조군은 50%에 불과했다.

안주프고의 호의적인 안전성 프로필은 위약 대조군과 비슷했다. 피험자의 1% 이상에서 보고된 부작용은 도포부위 통증, 감각이상, 소양증, 홍반, 손가락 봉와직염을 포함한 세균성 피부감염증, 손‧발톱 주위염, 기타 피부감염증, 백혈구감소증 및 호중구감소증 등이었다. 

레오파마 북미법인의 로버트 스퍼(Robert Spurr) 부사장은 “만성 손습진은 증상관리가 매우 어려운 질환이지만 그동안 승인받은 치료제가 없었다”며 “최초이자 유일하게 FDA의 허가를 취득한 안주프고는 다수의 환자를 위한 중요한 진전”이라고 말했다. 이어 “이번 승인은 레오파마가 피부질환 분야에서 미충족 의료수요에 대응할 대응할 혁신적인 치료제를 상용화하기 위해 노력한 결과”라고 덧붙였다.

레오파마는 조만간 이 신제품을 미국 시장에 공급할 방침이다. 이미 안주프고 승인에 앞서 현지 영업인력을 50% 증원하는 등 영업 기반을 확장했다. 이 약의 미국 판매가는 아직 책정되지 않았다. 유럽연합에서는 부가세 포함 953.25 유로에 시판되고 있다. 

만성 손습진은 전세계 성인 10명 중 1명꼴로 빈발하는 질환임에도 마땅한 치료재가 부재했다. 레오파마가 피부과 전문의 200명을 대상으로 진행한 설문조사에서 의사들은 절반 이상이 이 질환의 치료 발전이 없는 것에 대해 좌절감을 느낀다고 답했다. 

현재 중등도~중증 아토피피부염 치료제(스테로이드(corticosteroid), 칼시뉴린억제제(calcineurin inhibitor), 레티노이드(retinoids) 두필루맙(dupilumab) 등)가 종종 만성 손습진 치료에 활용되고 있지만 효과는 제한적이다. 안주프고는 pan-JAK 억제제로서 여러 JAK 효소를 차단하는 반면 기존 선택적 JAK 억제제는 특정 JAK 효소를 표적으로 삼기 때문에 만성 손습진에서는 효과가 뒤처질 것이라는 추정이다. 

한편 직접 비교 연구에서 안주프고는 유럽에서는 승인되었지만 미국에서는 승인되지 않은 글락소스미스클라인(GSK)의 레티노이드 계열 표준 경구 치료제인 ‘톡티노’(Toctino 성분명 알리트레티노인, alitretinoin)를 능가했다.

12주차 시점에서 안주프고는 톡티노 대비 손습진 중증도 지수 점수에서 상당히 큰 최소제곱평균 감소를 보였다. 안주프고 도포군은 360점 만점에 67.6점 감소를 보인 반면 톡티노 복용군은 51.5점 감소애 머물렀다.

GSK는 2012년에 바실리아파마슈티컬스(Basilea Pharmaceutica)로부터 톡티노의 독점적인 글로벌 판권을 인수했다. 이후 여러나라에서 승인을 받았다. 그러나 2016년 1월에 GSK는 톡티노의 미국 내 판매 시도를 포기한다고 발표했다. 수포, 발적, 갈라짐, 통증 등 여러 부작용을 우려한 때문으로 해석된다. 

CHE 분야에서 승인을 추진 중인 많은 제약사들이 대기하고 있다. 그중에는 리제네론(Regeneron)과 사노피(Sanofi)의 블록버스터급 아토피피부염 약물인 듀피젠트(Dupixent, 성분명 dupilumab, NCT04512339 3상 진행 중)가 있다. 듀피젠트는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13) 경로 차단 억제제다. 

글로벌데이터(GlobalData) 보고서에 따르면 임상 단계의 유망 만성 손습진 신약후보물질을 보유하고 있는 기업으로는 아사나바이오사이언스(Asana BioSciences)와 아펙타파마슈티컬스(Afecta Pharmaceuticals) 등이 있다. 

아사나바이오사이언스의 구사시티닙(gusacitinib 개발코드명 ASN002)은 경구용 JAK 및 SYK(spleen tyrosine kinase) 이중 표적억제제로서 FDA로부터 만성손습진에 대한 패스트트랙 의약품으로 지정받았다. 

아펙스파마슈티컬스의 JAK1 억제제인 ‘AFX5931’(성분명 아브로시티닙, abrocitinib, NCT03703895)도 4상을 진행 중이다. 아브로시티닙은 한국화이자의 중등도~중증 아토피피부염 치료제인 ‘시빈코정‘의 주성분이다.