덴마크 제약사 룬드벡과 일본 오츠카제약이 공동 유통하는 항정신병제 ‘렉설티’(Rexulti 성분명 브렉스피프라졸 brexpiprazole)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 외상후 스트레스장애(PTSD) 적응증 추가 승인을 거절당했다.

양사는 미국 FDA의 정신약리학약물자문위원회(PDAC)가 렉설티와 설트랄린(Sertraline, 오리지널은 비아트리스의 졸로푸트정) 병용요법의 PTSD 적응증 부여를 요청한 추가 신약허가 신청서에 대해 논의한 결과를 1대 10의 압도적인 반대로 승인이 무산됐다고 18일(미국 현지시각) 발표했다. 

자문위원회는 제출된 자료를 바탕으로 PTSD 적응증 추가한 결과, 브렉스피프라졸과 및 설트랄린 병용요법의 유효성이 입증되지 않았다는 결론을 내렸다. FDA는 자문위 의견을 고려해 이번 추가 허가 신청서에 대해 승인 거절을 결정할 것으로 예상된다.

이번 추가 허가 신청은 2건의 3상 임상시험(용량조절 NCT04124614 416명 및 고정용량 NCT04174170 553명), 2상 시험 1건(용량조절 NCT03033069 321명)의 데이터를 기반으로 한다. 

이들 임상시험 3건은 성인 PTSD 환자를 대상으로 브렉스피프라졸과 설트랄린 병용요법을 위약+설트랄린과 비교 평가했다.

브렉스피프라졸+설트랄린 병용요법은 용량조절 임상 2상 및 3상 시험(Trial 061 및 071)에서 무작위 배정부터 10주차까지 CAPS-5(Clinician-Administered PTSD Scale) 총점 변화로 측정된 PTSD 증상을 설트랄린+위약 대비 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 설트랄린은 항우울제로 이미 미국과 한국에서 PTSD 적응증을 갖고 있다. 

고정용량 임상 3상 시험(Trial 072)에서는 1차 평가지표가 충족되지 않았는데 브렉스피프라졸+설트랄린 병용요법의 일관된 PTSD 증상 감소 효과가 관찰되지 않았다. 

자문위 회의에 앞서 FDA 심사관은 3상 시험 간의 상충되는 결과에 의문을 제기했고, 자문위원들도 이 같은 의견에 동의했다. 이들은 3상 결과를 뒷받침하기 위해 동봉된 2상 사후 분석 자료가 브렉스피프라졸의 유효성을 뒷받침하기에 충분하지 않다고 판단했다.

오츠카와 룬드벡은 FDA가 이번 허가 신청서에 대한 심사를 완료할 때까지 계속 긴밀히 협력할 예정이라고 밝혔다.

처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 이번 적응증 추가 심사는 당초 올해 2월 8일까지로 기한이 설정됐으나, 한 달 앞서 지난 1월 자문위원회 회의 개최를 알려 승인 결정을 연기했다. 그 결과가 이번에 승인 거절로 판가름났다.   오츠카·룬드벡의 조현병 치료제  ‘렉설티’ 

오츠카의 최고의학책임자 존 크라우스(John Kraus) 부사장은 “오늘 결과는 실망스럽지만 FDA가 신청서 심사를 마무리할 때까지 협력하기 위해 최선을 다할 것”이라며 “렉설티와 설트랄린 병용요법이 PTSD 환자에게 의미 있는 치료 옵션이 될 잠재력이 있다고 계속 믿고 있다”고 말했다.

렉설티는 세로토닌 및 도파민 활성조절제(serotonin-dopamine activity modulator, SDAM) 계열로 미국에서 2015년 7월에 성인 주요우울장애 환자의 항우울제 부가요법 및 성인 조현병 환자의 치료제로 승인받았다. 2023년 5월에는 알츠하이머병과 관련된 치매 관련 초조 치료제로 추가 승인을 받기도 했다. 

렉설티는 오츠카의 전설적인 조현병 치료제인 ‘아빌리파이’(Abilify 성분명 아리피프라졸 Aripiprazole)의 후속 제품이다. ‘렉설티’는 오츠카가 개발한 후 룬드벡과 공동 임상연구 및 마케팅을 진행해왔다. 양사가 제휴관계를 구축한 후 ‘아빌리파이’의 월 1회 투여용 서방제 ‘아빌리파이 메인티나’(Abilify Maintena)가 나왔으며 이어 두 번째로 개발한 작품이 브렉스피프라졸이다. 한국오츠카제약은 아빌리파이의 높은 국내 시장점유율에 만족하면서 렉설티의 신규 도입을 미루고 있다. 

렉설티와 아빌리파이는 구체적인 작용기전은 아직까지 확고하게 정립되지 않았다. 다만 렉설티는 세로토닌 5-HT1AQ 및 도파민 D2 수용체들의 부분촉진 활성과 세로토닌 5-HT2A 수용체들의 길항작용에 의해 영향을 받는 것으로 판단된다. 또 렉설티는 이들 수용체 뿐 아니라 노르아드레날린 알파1B/2C 수용체들과도 고도의 유사성(부분촉진)을 나타낼 것으로 추정되고 있다.