중국 바이오 ‘굴기’ 10선 … ③시스톤, PD-L1 억제 CS-1001, PD-1 억제 CS1003, CTLA-4 억제 CS1002로 삼각축
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임정우 기자
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등록 2020-11-16 23:46:55
- 수정 2020-12-30 23:23:44
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- 2015년 창립, 수게말리맙으로 4기 비소세포폐암 겨냥 … 美 블루프린트서 ‘아이바키트’ ‘가보레트’ 중국 판권 입도선매
중국 쑤저우와 상하이에 기반을 둔 시스톤파마슈티컬스(CStone Pharmaceuticals, 基石藥業)는 2016년 인상적인 1억5000만달러 시리즈 A 펀딩과 14년 경력의 사노피 베테랑인 프랑크 장(Frank Ningjun Jiang)이 최고경영자(CEO)에 오르면서 관심을 끌었다. 시스톤에 재직하기 전, 장은 사노피의 아시아 태평양 지역 연구개발 책임자였다.
당시 중국 생명공학업계에서 최대 규모의 B라운드였던 2018년 2억6000만달러 모금은 그 해 세계 바이오파마 10대 자금유치 순위에서 공동 7위(브릴바이오사이언스, Brii Biosciences)에 올랐다. 당시 1위는 지금 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 백신 개발로 관심을 불러일으키고 있는 모더나로 시리즈G에서 5억달러나 받았다.
시스톤은 최근에 진짜로 이름을 날렸는데, 지난 9월 30일(미국 현지시각) 화이자가 2억달러를 투자해 지분 9.9%를 취득하고, 최대 2억8000만달러 마일스톤을 걸고 시스톤의 유력 후보인 PD-L1 항체 수게말리맙(Sugemalimab)의 중국 내 독점권을 얻은 것이다. 이는 화이자와 독일 머크가 공동 개발한 PD-L1 억제제인 ‘바벤시오’(Bavencio, 성분명 아벨루맙 Avelumab)의 중국 내 임상시험이 진행되고 있는 가운데 이뤄졌다.
그로부터 한 달 후인 10월 27일 시스톤은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 EQRx에게 수게말리맙과 자사의 PD-1 억제제 CS1003에 1억5000만달러 선불금, 최대 11억5000만달러 마일스톤으로 당장은 가시적 효과가 나타나지 않은 품목의 개발 및 상용화 권한(중국 외 지역)을 넘긴 바 있다.
시스톤의 전략은 세 개의 중추적 면역항암제인 수게말리맙(CS-1001), CS1003, CTLA-4 억제제인 CS1002을 중심으로 병용 가능한 암 파이프라인을 구축하는 것이다.
시스톤은 2019년 당초 목표보다 하향 조정한 20억9000만홍콩달러(2억8500만달러)로 마무리된 홍콩 IPO(기업공개) 투자 설명서에서 “우리 파이프라인은 모든 중국 바이오의약품 기업 중 가장 큰 규모의 종양 복합치료 포트폴리오를 개발할 수 있는 규모와 조합을 갖추고 있다”고 말했다.
이밖에 다른 초기 단계 신약후보물질들은 MEK, HDAC6, CDK4/6을 목표로 하고 있다.
블루프린트서 파이프라인 3건 도입 선견지명 … 아지오스서 AML 치료제 ‘팁소보’도 가져와
이 콤보 파이프라인을 구축하기 위해 시스톤은 외부를 바라보았다. 시스톤은 2018년 6월 미국 매사추세츠주 캠브리지 블루프린트메디신(Blueprint Medicines)과의 통합거래(Basket Deal)을 통해 위장기질조직종양(gastrointestinal stromal tumors, GIST) 치료제인 ‘아이바키트’ (Ayvakit, 성분명 아바프리티닙 Avapritinib), RET 억제제 ‘가브레토’(Gavreto, 성분명 프랄세티닙 Pralsetinib), FGFR4 억제제 ‘피소가티닙’(Fisogatinib)에 대한 중국 내 권리를 획득했다.
가브레토는 지난 9월 4일 FDA로부터 RET 유전자에 이상이 있는 전이성 RET 융합 양성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 허가받았으며, 시스톤의 중국 내 신청은 1/2상 가교연구에 성공해 우선 검토 대상으로 받아들여지고 있다. 이 약은 블루프린트가 FDA 승인 얼마 전에 로슈와 맺은, 잠재적으로 17억달러 규모의 가치가 있는 라이선스 계약의 핵심이다.
아이바키트는 지난 1월 PDGFRα 엑손 18 돌연변이를 가진 GIST에서 1차 치료제로 승인을 받았으나 5월 15일에는 광범위한 후기 GIST 모집단 내 바이엘(Bayer)의 ‘스티바가정’(Stivarga, 성분명 레고라피닙 Regorafenib)을 상대로 한 1대1 직접 비교 임상에서 FDA의 승인을 얻는 데 실패했다.
한 달 앞서 공개된 보이저(Voyager) 임상 결과에서 아이바키트는 무진행생존기간 중앙값이 4.2개월에 그친 반면 스티바가는 5.6개월로 우월했기 때문에 FDA로부터 반응종결서신(CRL)을 받았다. 이로써 전체 GIST로 적응증을 확장하려는 노력은 수포로 돌아갔다.
이는 같은 5월 15일 데시페라파마슈티컬스(Deciphera Pharamceuticals)가 개발한 GIST 신약후보물질 ‘퀸록’(Qinlock 성분명 리프레티닙, ripretinib)이 FDA로부터 4차 GIST 치료제로 승인받은 것에 비하면 아이바키트의 패배로 평가됐다. 퀸록은 PFS가 직접 비교는 아니지만 위약과 비교임상에서 6.3개월에 달했다.
시스톤은 가브레토와 아이바키트의 두 가지 제한적인 적응증 신청이 동시에 중국에서 승인 심사를 받고 때문에 더 나은 운이 있기를 바라고 있다.
블루프린트의 3가지 파이프라인 외에도 시스톤은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아지오스파마슈티컬스(Agios Pharmaceuticals)의 IDH 억제제 ‘팁소보’(Tibsovo, 성분명 이보시데닙 Ivosidenib)도 라이선스를 도입했다. 팁소보는 IDH1(isocitrate dehydrogenase-1) 변이가 의심되는 재발성 또는 불응성 급성골수성백혈병(AML) 치료제로서 2018년 7월 20일 FDA 승인을 받은 약이다. 수게말리맙과 스티바가의 병용을 위해 바이엘과 제휴도 맺었다.
수게말리맙으로 4기 및 3기 NSCLC 적응증 노려 … 위암·식도암도 공략 예정
비록 이 둘이 시스톤의 첫 번째 상용화 성공 약물이 될 가능성이 있지만, 시스톤 파이프라인의 핵심은 여전히 수게말리맙이다. 이 약의 개발을 돕기 위해 시스톤은 2016년 말 베이진(BeiGene)에서 양젠신(Yang Jianxin)을 최고의학책임자(CMO)로 영입했다. 양은 베이진의 임상 개발 책임자로 PD-1 억제제이자 전형적 호지킨 림프종(cHL) 치료제인 티스렐리주맙(tislelizumab)의 개발을 담당했다.
수게말리맙은 이미 8개의 PD-1/L1 억제제가 나와 있는 출시된 중국 시장에서 게임에 늦게 참여하는 모습일 수도 있다. 그러나 시스톤은 말기인 4기 NSCLC라는 새로운 적응증을 향해 접근하고 있다.
이는 작년의 홍콩 투자설명회에서 소규모 적응증, 만성 호지킨 림프종, 자연살해(NK) T세포 림프종 등의 적응증 획득부터 시작한다고 제시한 당초의 의도와는 달라진 것이었다. 당시에는 작은 적응증으로 우선 승인 검토 대상이 돼 시장에 더 빨리 도달할 수 있을 것이라고 전망했었다.
그러나 앞서 베이진, 장쑤헝루이의약(江蘇恒瑞醫藥, Jiangsu Hengrui Medicine), 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics) 및 릴리의 파트너십 등 기존 중국 내 3개 PD-1 억제제는 이미 같은 방향을 설정하고 시판 승인을 받았다.
이노벤트의 ‘타이비트’(Tyvyt, 성분명 신틸리맙 Sintilimab)가 호지킨림프종 치료제로 2018년 12월 27일 중국에서 PD-1 억제제로 가장 먼저 허가받았다. 이어 장쑤헝루이의 PD-1 억제제인 캄렐리주맙(camrelizumab, 2019년 5월 31일)과 베이진(BeiGene)의 항 PD-1 단일클론 항체 티스렐리주맙(tislelizumab, 2019년 12월 27일)이 각각 호지킨 림프종 3차 치료제로 각각 중국에서 승인받았다.
그러나 4기 NSCLC 대상으로는 수게말리맙 하나밖에 없을 것이다. 시스톤이 세계 최초라고 부르는 수게말리맙과 화학요법의 조합은 새로 진단된 4단계 NSCLC 환자의 단독 화학요법에 비해 질병 진행이나 사망 위험을 절반으로 줄였다.
카이쿤 저우(Caicun Zhou) CS1001-302 연구 책임연구원은 지난 8월 보도자료에서 “이번 연구는 무작위 배정, 이중맹검, 3상 시험에서 수게말리맙이 4기 NSCLC의 1차 치료제로서, 최초의 항 PD-L1 단일클론항체로서 압도적인 효능을 입증했다”고 말했다. 이전에는 아스트라제네카의 PD-L1 억제제 ‘임핀지주’(Imfinzi, 성분명 더발루맙 Durvalumab)가 3기 NSCLC에서 강한 효능을 보였으며 2019년 말 중국에서 관련 적응증을 승인받은 바 있다.
시스톤은 또 3기 NSCLC 적응증 개발도 진행하고 있으며, 화학방사능요법 후 유지요법으로 진행한 3상 임상시험의 톱라인 데이터가 2020년 말 또는 2021년 초에 판독될 것으로 예상된다고 2020년 상반기 보고서에서 밝혔다.
시스톤은 혈액암 적응증도 포기하지 않았다. 지난 10월 FDA는 수게말리맙을 재발성 또는 난치성 림프절외(extranodal) NK/T세포 림프종의 혁신치료제로 지정했다. 중국 환자 대상 단일군 2상 CS1001-201 시험에서 수게말리맙은 38명의 평가 대상 환자 중 44.7%에서 중앙값 16.8개의 지속적 치료반응을 보였다.
시스톤은 NSCLC와 림프종 외에도 위암과 식도암에서 수게말리맙 등록 시험을 진행하고 있는데, 둘 다 중국에서 발병률이 상대적으로 높은 암종이다.
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