- 3상 결과도 2상에 이어 압도적 … 경구약 편의성 덕분 ‘휴미라’에 필적 기대 … 혈전증가 안전성 이슈, 승인절차 지연이 걸림돌
브리스톨마이어스스큅(BMS)은 듀크라바시티닙(Ducravacitinib, 코드명 BMS-986165)이 중등도~중증 판형 건선 환자 대상 3상(POETYK PSO-1)에서 암젠의 ‘오테즐라’(Otezla, 성분명 아프레밀라스트 Apremilast)를 능가했다고 3일(현지시각) 발표했다.
이번 연구는 주요 지표인 건선면적 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)와 정적 의사판단 피부청결도 평가지수(static Physicians Global Assessment, sPGA) 척도로 증상 심각도의 개선 정도를 위약 및 오테즐라와 비교 평가했다.
듀크라바시티닙은 사이토카인인 IL-23, IL-12, I형 인터페론(IFN) 등의 신호조절에 관여하는 세포내 티로신키나제2(Tyrosine Kinase 2, TYK2)의 억제제다. 사이토카인이 염증 및 면역반응에 영향을 미치기 때문에, BMS는 TYK2를 억제함으로써 건선, 루푸스, 염증성장질환을 포함한 다양한 질병의 예후를 개선할 수 있다고 가정했다.
3상 결과는 그 가설을 검증하는 데 성공했다. BMS는 아직 상세한 임상 데이터를 공개하지 않았지만 이날 제공된 스냅샷은 듀크라바시티닙의 건선 치료 효과가 매우 긍정적임을 시사했다.
임상에 참여한 의사들은 666명의 환자들를 무작위로 TYK2 억제제인 듀크라바시티닙, 오테즐라 또는 위약을 투여했다. 16주 후 BMS는 PASI 75 달성(75% 이상 증상 개선) 환자 수와 sPGA가 의사가 내린 평가에서 완치 혹은 거의 완치(O점 또는 1점)로 판정받은 환자 수를 계산했다. 그 결과 두 지표 모두 위약 및 오테즐라보다 우월한 것으로 알려졌다.
자세한 임상 결과는 내년 초 학술대회에서 발표할 것이라고 BMS는 설명했다. 다만 2018년 9월에 발표된 2상 연구결과로 미뤄 짐작할 수 있다. 당시 듀크라바시티닙을 하루 한 번 6mg 복용한 환자는 69%가 12주차에 PASI 75에 이르렀다. 반면 오테즐라는 신약승인의 자료로 제출된 두 시험에서 치료받은 환자의 29~33%가 PASI 75에 이르렀다.
주목할 만한 것은 2상에 이어 이번 3상 임상에서도 듀크라바시티닙은 2상과 마찬가지로 오테즐라보다 우월함을 재입증한 것이다. 안전성은 2상 데이터와 일치했다. 듀크라바시티닙과 오테즐라는 둘 다 하루 한 번 복용하는 약으로 다른 주사제에 비해 편의성에서 앞선다.
오테즐라는 본래 세엘진(Celgene)이 개발한 신약이다. 하지만 BMS가 세엘진을 작년 1월 740억달러에 인수하면서 공정거래 규제당국은 독점방지를 위해 건선 파이프라인 하나를 팔라고 권고했고 이에 오테즐라를 암젠에 넘기게 됐다.
듀크라바시티닙이 오테즐라보다 발전된 약이지만 BMS는 더 진보된 또 다른 TYK2 억제제를 개발하고 있다. 이 파이프라인은 세엘진을 인수하면서 따라온 것이다. 님버스테라퓨틱스(Nimbus Therapeutics)로부터 판권을 인수하거나 아예 사들일 수 있는 독점적 옵션을 BMS가 소유하고 있다.
님버스는 최근 RA캐피털매니지먼트와 BVF파트너스로부터 6000만달러를 조달해 내년에 TYK2 차단제를 2상에 진입시킬 예정이다. 화이자도 TYK2 억제제의 2상을 진행 중이다. 를 테스트하고 있다.
암젠의 오테즐라는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase 4, PDE4) 억제제이자 염증괴사 유발물질인 TNF-alpha 생성 억제제로 암젠의 3분기 보고에 따르면 올들어 1~9월 매출이 총 15억8000만달러에 이르렀다.
BMS의 듀크라바시티닙이 경쟁에서 얼마나 좋은 위치에 있는지는 향후 3상 자료가 학술대회에서 완전하게 공유될 때나 명확히 판단될 것으로 보인다.
이에 대해 투자회사 미즈호의 애널리스튼 살림 사이에드(Salim Syed)는 “경구제로 애브비의 ‘휴미라주’와 같은 주사제와 견줄 만한 PASI-75 점수를 달성한 만큼 빠르게 시장에 침투할 것”이라며 “건선성 관절염, 루푸스, 염증성 장질환 등으로 적응증을 넓힐 수도 있다”고 예상했다. 투자회사 레이몬드제임스(Raymond James)는 2017년까지 20억달러 연간 매출을 달성할 수 있을 것으로 내다봤다.
그러나 BMS가 듀크라바시티닙을 블록버스터로 육성하기에는 몇 가지 난관이 있다. 우선 안전성 문제다. 2상 임상에서 참가자 중 소수가 이 약물로 감기 증상, 두통, 가려움증이 유발된 것으로 나타났다.
RW베어드(RW Baird)의 애널리스트인 브라이언 스코니는 이달에 “듀크라바시티닙은 다소 안전한 것으로 보였지만 2상 치료반응군(활성군)에서 심각한 부작용이 소수에서 나타났으며, 3상의 안전성 데이터는 아직까지 매우 제한적으로 제공됐다”고 말했다.
특히 미국 식품의약국(FDA)은 듀크라바시티닙의 부작용이 여러 자가면역질환에서 임상 과정 중 밝혀지고 잠재적으로 우려되는 부작용에 대해 면밀히 조사된 야누스 키나제(JAK) 억제제 경구약물과 비슷하다고 볼 개연성이 있다. 로 알려진 경구 약물과 유사하게 작용한다고 볼 수 있다.
JAK억제제의 혈전증 위험 증가는 아직 입증되지 않았지만, JAK 2를 억제하는 것이 혈전증 위험을 증가시킬 수 있을 것으로 의심돼왔다. 올루미언트는 이미 FDA 승인 라벨에 블랙박스에 혈전증에 대한 경고문구가 포함돼 있다. FDA는 화이자의 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib)에 대해서도 지난해 2월 류마티스 관절염에 대한 시판후조사(PMS) 결과에 따른 안전성 문제를 공식적으로 발표했다.
이에 더 선택적으로 JAK1만을 선택적으로 억제하는 차세대 약물은 더 안전할 것이라는 기대감이 있었다. 하지만 작년 8월에 승인받은 애브비의 류마티스관절염 치료제 ‘린버크’(Rinvoq, 성분명 우파다시티닙 upadacitinib)도 혈전증에 대한 블랙박스 경고를 피하지 못했다.
린버크와 동급으로 간주되던 길리어드의 JAK 억제제인 필고티닙(filgotinib, 브랜드명 자이셀레카 Jyseleca)는 올 8월 류마티스관절염 치료제 승인이 거절됐다.
결국 마케팅 역량이 듀크라바시티닙의 앞날을 좌우하게 될 전망이다. 3상 결과가 좋다고 해도 암젠의 오테즐라 매출을 끌어내리기에는 상당한 시간이 걸릴 전망이다.
투자회사 제프리스(Jefferies) 애널리스트들은 듀크라바시티닙에 대해 부정적인 얘기를 늘어놨다. 이 회사는 투자자 메모에서 △우리와 다른 많은 이들에게 큰 놀라움을 주지 못했으며 △BMS는 2021년 1분기까지 2상 연구결과를 도출하지 못해 결국 2021년 후반까지 신약승인신청서를 제출하지 못할 것이며 △표준적인 FDA 검토 일정을 감안하면 2022~2023년에나 승인심사에 들어갈 것이며 △다른 경구 투여 피부과약처럼 안전성 문제(JAK억제제의 혈전 위험 증가)이 제기되면 안전성 문제를 편의성 개선 논리로 설득하면서 보수적인 의사 처방을 변화시키는 데 시간이 들 것이라고 분석했다.
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