AC이뮨·로슈 알츠하이머병 신약 ‘세모리네맙’ 2상서 1차·2차 지표 未충족
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정종호 ·약학박사 기자
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등록 2020-09-24 19:15:29
- 수정 2020-09-25 01:41:19
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- 치매 전단계~경증 환자서 효과 입증에 실패 … 중등도 환자 대상 두 번째 임상 진행 중 … 타우 가설 폐기론 제기
스위스 제약사인 AC이뮨(AC Immune)과 로슈 계열사 제넨텍이 공동 개발 중인 알츠하이머병 치료 항 타우(tau) 항체 신약후보인 세모리네맙(Semorinemab)이 임상 2상 TAURIEL 연구에서 위약 대비 치매임상평가척도 박스총점(Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes scores, CDR-SB) 감소를 입증하지 못해 사실상 실패했다.
AC이뮨은 23일(현지시각) 세모리네맙이 1차 평가지표를 충족하지 못하는 톱라인 결과를 발표했다. 이번 임상은 알츠하이머병 전단계인 전구기(prodromal) 및 경증 알츠하이머병(AD) 환자를 초기 환자를 대상으로 진행됐다.
현재 추가 데이터 분석이 진행되고 있으며, 제넨텍은 다가오는 학술회의에서 TAURIEL 임상 결과를 발표할 계획이다. 중등도 AD 환자를 대상으로 한 세모리네맙 두 번째 임상 2상(LAURIET)은 계속 진행 중이다.
이번 임상에서 세모리네맙은 알츠하이머병평가척도-인지하위척도 13번 항목(Alzheimer’s Disease Assessment Scale cognitive subscale 13, ADAS-Cog13)과 알츠하이머병협력연구그룹-생활수행목록(Alzheimer’s Disease Cooperative Study Group – Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL) 등 2차 평가지표도 충족하지 못했다.
이들 3가지 지표는 약물이 알츠하이머병 환자를 돕는지 알아보는 전형적 3가지 패턴이다. 그나마 안전성 지표는 기준에 충족했다.
안드레아 파이퍼(Andrea Pfeifer) AC이뮨 CEO는 “우리가 타우(Tau)에 관해 알고 있는 사실과 알츠하이머병의 증상 및 병리학 사이의 강한 시공간적 상관관계(spatiotemporal correlation)를 고려할 때 놀랍고 실망스럽다”며 “새로운 유형의 첫 번째 연구의 완전한 데이터 분석을 통해 신경퇴행성질환(NDD)에 대한 효과적인 치료제를 성공적으로 개발하기 위한 노력에 도움이 될 유망한 표적에 대한 정보를 얻을 수 있을 것”이라고 말했다.
로슈의 글로벌 신경퇴행성질환 개발 최고책임자인 라첼 두디(Rachelle Doody)도 “연구결과가 실망스럽지만 신물질과 질병 치료와의 상관관계를 통해 타우(tau) 단백질에 대해 이해도를 높일 수 있는 계기가 됐다”고 밝혔다.
알츠하이머병 치매가 베타아밀로이드의 뇌내 축적에 의해 발병한다는 가설과 마찬가지로 타우단백질 응집도 치매 정복의 단서가 될 것으로 기대를 모았다. 그러나 이들 기전을 활용한 신약의 잇따른 실패로 향후 2년간 진행될 관련 임상시험들이 추구할 가치가 있는지 의문이 제기되고 있다.
타우단백질은 건강할 때는 뉴런의 활동을 지지하지만 변형되면 알츠하이머 질환과 관련된 뇌 병변에 기여하는 것으로 알려졌다. 이 물질의 혈중농도가 정상치보다 높으면 치매 발병 가능성이 높다는 연구결과가 보고되고 있다.
바이오젠의 아두카누맙(aducanumab)도 2상 임상에서 털썩 주저앉았다. 아두카누맙은 N말단 tau 항체로서 현재는 식품의약국(FDA)가 재심사를 통해 승인을 내줄지만 기다리는 상황이다.
타우응집 억제제 중에서 가정 먼저 개발된 싱가포르 제약사 타우RX테라퓨틱스(TauRX therapeutics)의 ‘TRx-0237’(LMTX® 성분명 하이드로메틸티오닌 메실레이트 hydromethylthionine mesylate)는 2016년에 보고된 3상 임상에서 ‘아리셉트’(성분명 도네페질)를 추가한 병용요법이 아리셉트+위약 병용요법보다 이점을 보여주지 못해 실패했다.
이에 좌절하지 않고 TauRx는 2018년에 375명의 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 하루에 총 8mg 또는 16mg(저용량)을 투여하는 임상 2/3상(LUCIDITY 연구)을 진행 중이다. 내년 또는 2022년 데이터가 나올 것으로 예상된다.
애브비는 ABBV-8E12라는 항체로 2상을 진행 중이다. 비정상적인 타우 엉킴과 결합해 뉴런에서 뉴런으로의 확산을 차단하는 기전이다. 작년에 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP) 2상에서 실패했지만 이에 아랑곳하지 않고 알츠하이머병 치료 연구에 도전하고 있다.
연구진은 PSP 임상에 참여한 환자는 진단 당시 ‘진행된(advanced)’ 상태였던 반면 알츠하이머병 임상에 참여한 환자는 ‘상대적으로 초기(relatively early)’ 였다며 증상이 경증인 만큼 긍정적인 결과가 나올 것으로 예측했다. ABBV-8E12의 알츠하이머병 2상 결과는 내년에 나올 예정이다.
알츠하이머병 치료제 경쟁에서 로슈의 이같은 노력은 표피에 불과할 뿐이다. 로슈는 지난 7월말 벨기에 UCB제약과 1억2000만달러(선불금)를 지불하고 항체인 UCB0107를 도입하는 계약을 맺었다. 이 항체는 타우단백질의 축적을 차단하거나 감소시키도록 설계됐다.
UCB는 이미 희귀 신경퇴행성장애인 PSP를 대상으로 신약후보물질을 테스트하고 있지만 로슈와의 계약에 따라 알츠하이머병에 대한 개념증명 (proof-of-concept, POC) 연구에 자금을 투입, 수행할 예정이다. 모든 게 순조롭게 진행될 경우 로슈가 개발권을 인수해 UCB는 마일스톤으로 최대 20억달러를 획득하게 된다.
로슈는 앞서 지난 7월에 파트너인 모르포시스(MorphoSys)와 공동 개발 중인 항 베타-아밀로이드 항체인 간테네루맙을 테스트하는 3상 임상의 환자 모집을 마쳤다. 이미 한 번 3상에서 실패했지만 이번에 다시 도전한다.
로슈는 또 상염색체 우성 알츠하이머병에 걸릴 위험이 높은 환자를 대상으로 크레네주맙(crenezumab)의 예방 효과를 알아보는 2/3상 알츠하이머병 예방 이니셔티브(Alzheimer’s prevention Initiativ) 연구를 진행 중이다.
크레네주맙은 로슈와 AC이뮨이 공동 개발한 베타아밀로이드 항체로서 2014년 2상 결과가 나쁘게 나와 실망을 안겼다. 작년 1월 3상 중간 분석 결과 산발성 전구단계~경증 알츠하이머병 환자들이 1차 평가지표에 도달할 가능성이 낮은 것으로 확인돼 임상이 중단됐다.
크레네주맙은 베타아밀로이드 올리고머(중합체)가 과도하게 발생하는 것을 막고, 간테네루맙은 아밀로이드의 응집을 방지하는 작용을 하는 기전으로 개발됐다.
이같은 베타아밀로이드 및 타우 가설은 향후 몇 년 간 여러 번의 실패에도 불구하고 입증하려는 노력이 계속될 전망이다. 이는 기억력을 상실하는 인류의 위중한 질환에 대한 연구개발 투자가 얼마나 적은지를 반증하는 대목이기도 하다.
23일 아침 뉴스로 이같은 임상실패 소식이 전해지자 AC이뮨은 다른 유망 파이프라인과 넉넉한 현금 보유고를 갖고 있다는 보도자료에도 불구하고 주가는 8.75달러(22일 종가)에서 4.80달러(23일 종가)로 급락했다.
AC이뮨은 다양한 접근법을 통해 광범위한 신약 후보 파이프라인을 구축하고 있으며 다수의 제약기업과 협력 중이다. 타우 외에도 TDP-43, 알파시누클레인을 표적으로 삼는 다수의 신경퇴행성질환 치료제를 개발하고 있다.
투자기관인 제프리스(Jefferies)는 “이번 데이터에 발표로 기대치가 침묵으로 바뀌었고, 익히 아밀로이드 표적치료제로 수많은 좌절을 겪은 후여서 투자자의 감정에 상처를 줄 것”이라고 평가했다. 제프리스는 “알츠하이머병 신약개발 성공 확률을 20%로 본다”며 “Tau 가설은 아직 입증되지 않았다”고 일갈했다.
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