미국 캘리포니아주 산라파엘(SAN RAFAEL) 소재 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical)은 12일 오전 11시 50분(미국 동부시각 기준)에 C타입 나트륨뇨 펩티드(C-type Natriuretic Peptide, CNP) 유사체인 보소리티드(vosoritide, 코드명 BMN111)의 5~18세 연골형성부전(Achondroplasia, 연골무형성증) 환자 대상 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 3상 임상 데이터를 미국 골무기질연구학회(American Society for Bone and Mineral Research, ASBMR)의 2020년 연례회의에서 공개한다.
 
같은 주 토란스(Torrance)에 위치한 하버UCLA병원(Harbor-UCLA Medical Center)의 린다 폴그린(Lynda Polgreen) 룬드퀴스트 바이오메디컬 혁신센터(Lundquist Institute for Biomedical Innovation) 소장이 가상 구연 발표한다.
 
연골형성부전은 왜소증 원인 중 70%가량을 차지할 만큼 비중이 높은 질환이다. 전세계에 약 25만명의 환자가 있는 것으로 추산되며 신생아 2만5000명 중 한 명꼴로 발생한다. 상염색체 돌연변이 우성형질로 유전된다. 환자의 80% 이상이 부모로부터 유전형질을 물려받는 것으로 연구돼 있다.
 
이 질환은 연골내 골화(endochondral ossification)의 지지부진함으로 인해 단신과 큰뼈‧척추‧얼굴뼈‧두개골의 구조적 장애를 초래한다. 이는 뼈성장을 저해하는 섬유아세포성장인자수용체 유전자(fibroblast growth factor receptor 3 gene, FGFR3)의 변이로 일어난다.
 
왜소증에 그치지 않고 심각한 심혈관질환, 신경질환, 대사질환 합병증을 유발한다. 척추뼈 대후두공 압박(foramen magnum compression), 수면무호흡증(sleep apnea), 오자형 다리(bowed legs), 얼굴중간골격 저형성(mid-face hypoplasia), 영구적인 하부척추의 요동, 척추관협착증, 재발성 이(耳)감염 등을 포함한 심각한 합병증을 일으킨다. 이로 인해 척추유합술 및 O자형 다리 펴기수술 등 침습적인 수술이 필요하다. 기존 연구들은 모든 연령대에서 치사율이 높다고 보고하고 있다.
 
현재 왜소증 환자는 성장호르몬이 거의 유일한 치료법이지만 성장호르몬이 결핍되지 않은 경우엔 마땅한 치료제가 없는 상황이다. 현재 연골형성부전과 관련, 전세계적으로 승인된 치료제가 전무하다.
 
비소리티드는 이 분야에서 가장 앞서가는 신약후보물질이다. 뒤를 이어 화이자가 지난해 5월 스위스 테라콘(Therachon)을 3억4000만달러의 선불 계약금 외에 개발, 상업화에 따른 마일스톤 4억7000만달러를 추가 지급하는 조건으로 FGFR3 재조합 단백질인 ‘TA-46’을 도입했다. TA-46은 2017년 6월 미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청(EMA)로부터 희귀의약품(Orphan Drug)으로 지정된 바 있다. 현재 임상 2상(NCT03794609)을 진행 중이다.
 
심장혈관의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 나트륨뇨 펩타이드(NP)에는 심장의 심방에서 유래되는 atrial natriuretic peptide(ANP)와 B타입 나트륨뇨 펩티드(B-type natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, BNP), 혈관내피세포에서 분비되는 CNP(C-type natriuretic peptide)으로 나뉜다. ANP 및 BNP는 구조적으로 기능적으로 유사하며  A-type natriuretic receptor에 선택적으로 작용한다. 반면 CNP는 B-type natriuretic receptor에 선택적으로 작용한다.  

 
바소리티드는 VNPR-B(Natriuretic Peptide Receptor-B)에 결합, cGMP를 생성해 PKG-II(Protein Kinase G-II)를 활성화한다. PKG-II는 FGFR3 신호경로의 Raf-1 활성을 억제하여 치료 효과를 낸다.
 
연골, 뇌, 장, 신장 세포에 있는 FGFR3는 FGF와 결합할 때 이합체(dimer)를 형성해 MAPK/ERK 경로(Ras-Raf-MEK-ERK pathway)를 촉진한다. FGFR3 유전자(4p16.3)에 G380R 과오돌연변이(Missense mutation)가 생기면 FGFR3 이합체에 수소결합이 생긴다. 이로써 적은 양의 FGF로도 FGFR3 신호경로가 과활성화돼 연골형성부전을 초래하게 된다.
 
바이오마린은 연골형성부전 어린이를 대상으로 한 임상 2상(NCT02055157)에서 이 신약후보물질을 15μg/kg/daily(하루 체중 당) 투여한 군의 뼈 성장속도가 연간 4.0cm에서 6.1cm로 향상됐음을 확인한 바 있다. 부작용은 Grade 1의 두통, 저혈압, 허리통증, 기침 등만 나타났다. 
 
이번에 소개되는 3상 시험(NCT03197766, NCT03424018)은 보소리티드를 이중맹검, 위약대조, 무작위 배정 방식으로 5~14세의 연골형성부전 환자 121명에게 1년(52주)간 동안 투여했다. 임상시험 규정 상 모집 대상은 5~18세였다.
 
보소리티드는 연골형성부전 환자의 25%를 차지하는 성장판이 아직 열려 있는 어린이들에게 투여됐다. 성장 속도를 최소 6개월 이상 측정해 보소리티드의 위약 대비 1년 후 성장속도 변화를 1차 평가지표로 삼았다. 참가 환자들은 오픈라벨 추가 시험으로 성인 키에 이를 때까지 적극적 치료를 받을 예정이다.
 
바이오마린의 글로벌 연구개발이사인 행크 푹스(Hank Fuchs)는 “3상 결과를 연구 커뮤니티의 중요한 회의에서 공개할 수 있고 연골형성부전 유아 청소년 환자의 분자병리학적 원인을 개선하는 기초적 치료제인 보소리티드에 대한 과학적 정보 제공에 기여할 수 있어 영광”이라며 “이번 연구는 의욕적인 임상연구의 일부로 참여하는 어린이, 가족, 의사들에게 감사 인사를 올린다”고 말했다.
 
바이오마린은 앞서 유럽의약품청(European medicines Agency, EMA)으로부터 시판승인을 받았고, 지난 8월 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청(New Drug Application, DNA)을 접수했다. 보소리티드는 또 FDA와 EMA로부터 연골형성부전 어린이들을 위한 희귀의약품으로 지정받은 바 있다.