독일 모르포시스(MorphoSys AG) 및 미국 인사이트코퍼레이션(Incyte Corporation)는 성인 재발성 또는 불응성 미만성(彌慢性) 거대B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 치료제로 자사의 ‘몬주비’(Monjuvi 성분명 타파시타맙-cxix, tafasitamab-cxix)가 세엘진(Celgene)의 ‘레블리미드’(Revlimid, 성분명 레날리도마이드 lenalidomide)과 병용하는 요법으로 미국 식품의약국(FDA) 시판 허가를 받았다고 지난달 31일(현지시각) 발표했다.

레블리미드는 2017년 2월 22일 FDA가 최초로 허가한 DLBCL 치료제이고, FDA는 1차 약제로 치료를 진행 중이거나 진행한 후 증상이 진행된 성인 환자들을 위한 사상 최초의 2차 약제로 몬주비 발매를 승인했다. 이번에 승인받은 적응증은 저도(低度) 림프종에서 유래한 DLBCL과 자가유래 줄기세포이식수술(ASCT)이 적합하지 않은 환자들을 포함하는 개념이다.

모르포시스는 독일 뮌헨 인근 유명한 막스플랑크생화학연구소가 있는 마르틴스리트(Martinsried)에 본사를 둔 생명공학기업이다. 인사이트는 미국 델라웨어주 윌밍턴(Wilmington) 소재 제약기업이다. 인사이트는 미국 외 지역에서 독점 상업화 권리를 갖는 조건으로 모르포시스로부터 몬주비를 사들이는 계약을 올해 1월 13일 체결했다.

선불 계약금 7억5000만달러를 지급하고, 미국주식예탁증권(American Depositary Shares, ADS)에 상장할 모르포시스 신규 주식 1억5000만달러를 사들이는 조건이었다. 여기에 허가 절차 진행에 따라 최대 11억달러의 마일스톤, 미국외 시장 매출의 로열티로 순매출액의 20% 중반대를 받는 조항도 추가됐다. 그만큼 몬주비의 높은 상업적 가능성에 특급 대우가 뒤따랐다.

DLBCL은 전세계에서 가장 빈도 높게 발생하는 성인 비호지킨 림프종으로 림프절, 비장, 간, 골수, 기타 각종 기관에서 악성 B세포들이 빠르게 증식하는 특징을 보인다. 공격적인 증상을 나타내는 데다 환자 3명 당 1명 정도가 1차 약제에 반응을 보이지 않거나 차후 재발하는 것으로 알려져 있다.

몬주비는 인간화 Fc-변형 세포용해 CD19 항원 표적 단일클론 항체로, ‘패스트트랙’, ‘혁신치료제’, ‘우선심사’, ‘가속승인’ 대상으로 지정된 끝에 최종 승인을 획득했다. 가속승인으로 허가받은 약물은 차후 4상 확증시험을 통해 사망률 감소나 생존기간 연장 등 임상적 효용성을 입증해야 한다.

몬주비의 신약 승인은 표지 개방, 다기관, 단일군 시험으로 진행된 2상 ‘L-MIND’(피험자 81명) 시험결과를 근거로 이뤄졌다. 임상 결과 암이 전혀 진행되지 않은 완전반응률(CR) 37%와 부분반응률(PR) 18%를 포함, 55%의 총 반응률이 도출돼 1차 평가지표를 만족했다. 2차 평가지표인 반응기간 중앙값은 21.7개월로 역시 목표를 충족했다.

몬주비에 대한 경고 및 주의 사항은 주사관련 반응(6%), 호중구감소증(3등급 및 4등급 각각 25%)과 혈소판감소증(3등급 및 4등급 각각 12%, 6%)·빈혈(7%)을 동반한 골수억제(myelosuppression)였다. 호중구감소증 환자의 3.7%는 부작용으로 치료가 중단됐다. 20% 이상에서 발생한 가장 흔한 부작용은 호중구감소증, 피로, 빈혈, 설사, 혈소판감소증, 기침, 발열, 말초부종, 각종 감염, 식욕 감소였다.

감염 부작용은 전체 환자의 73%에서 나타났다. 호흡기감염(24%), 비뇨기감염(17%), 기관지염(16%), 비인두염(10%), 폐렴(10%) 등이었다. 3등급 이상의 부작용 발생은 전체 환자의 30%에서 나타났는데 가장 흔한 것은 폐렴으로 7%에 달했다. 감염 관련 사망은 2.5%였다. 이에 몬주비의 경고·주의사항(warnings and precautions)에는 주사 관련 반응, 중증 또는 고도 골수억제, 각종 감염증, 배아-태아독성(Embryo-Fetal Toxicity) 등이 삽입된다.

몬주비의 치료비는 치료 첫 해에 매달 1만6500달러(도매가 기준), 이듬해에는 1만3000달러가 들 전망이라고 롤랜드 완델러(Roland Wandeler) 최고영업책임자(CCO)는 3일 기자회견에서 밝혔다. 계약에 따라 모르포시스와 인사이트는 미국 시장에서 ‘몬주비’를 공동 마케팅하게 된다. 미국 시장을 제외한 글로벌 마켓은 인사이트가 맡는다. 양사는 영업팀과 학술팀을 동수로 총 150명으로 꾸려 1만1000명에 달하는 처방의사를 대상으로 집중 마케팅에 들어갈 예정이라고 인사이트의 배리 플래넬리(Barry Flannelly) 북미지역 영업본부장은 밝혔다.

1만1000명의 의사는 인사이트의 JAK1/2 억제제 ‘자카비정’(Jakafi 성분명 룩소리티닙, ruxolitinib, 국내서는 노바티스가 마케팅)을 처방하는 의사와 80%가량 중첩돼 마케팅이 더욱 용이할 전망이다. 미국에서만 자가유래 줄기세포 이식수술이 부적합한 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자가 매년 1만여명 발생하고 있어 시장성이 높다는 게 모르포시스의 예상이다.

몬주비는 노바티스(Novartis)의 ‘킴리아’(Kymriah, 성분명 티사젠렉류셀 Tisagenlecleucel), 길리어드의 ‘예스카타’(Yescarta 성분명 악시캅타진 실로류셀, axicabtagene ciloleucel) 등 2종의 CAR-T 치료제(현재 3차 치료제)와 함께 CD19 항원을 표적으로 한다.

SVB Leerink(리링크)의 애널리스트인 저프리 포지(Geoffrey Porges)는 투자자에게 “몬주비는 CAR-T와 대등한 유효성, 이렇다할 부작용이 없는 안전성에 힘입어 CAR-T 치료제 시장에 도전할 것”이라고 알렸다. 특히 금년 유럽혈액종양학회(European Hematology Association) 가상 연례회의에서 몬주비는 치료반응률 59%, 암 제거율 41%, 반응기간 중앙값 34.6개월이라는 성적으로 FDA 허가의 근거가 된 L-MIND 결과보다 나은 면모를 보여줬다.

이와 대조적으로 로슈가 불응성 및 재발성 DLBCL 신약으로 개발 중인 CD79b 표적 항체약물복합체(ADC)인 ‘폴리비’(Polivy, 성분명 폴라투주맙 베도틴, polatuzumab vedotin-piiq)는 임상 결과 치료반응률 45%, 암 제거율 40%, 반응기간 중앙값 6개월~1년(진행 중, 최종결과 미도출)로서 몬주비에 뒤지는 양상을 보이고 있다. 더욱이 임상시험 중 치료중단율은 몬주비가 15%로 폴리비의 31%에 비해 압도적 우위라고 포지는 설명했다.
 

임상 2상 ‘L-MIND 시험’을 총괄했던 프랑스 리옹대 의대 길레 살레(Gilles Salles) 혈액종양학과 교수는 “FDA의 몬주비 승인 결정은 1차 약제로 치료를 진행 도중 또는 차후에 증상이 악화된 공격적 유형의 DLBCL 환자에게 새로운 희망을 안겨줬다”고 의미를 붙였다.

모포시스 대표인 장 폴 크레스(Jean-Paul Kress) 박사는 “이번 승인은 모포시스가 통합 바이오 제약사로 전환하는 중요한 단계”라며 “심각한 질병을 앓고 있는 환자의 삶을 개선하기 위한 혁신치료제 개발에 전사적 역량을 집중할 것”이라고 밝혔다.

인사이트 에르베 오프노(Herve Hoppenot) CEO는 “몬주비+레날리도마이드 병용요법의 FDA 승인은 미국 내 재발성 불응성 DLBCL 환자에 대한 긴급한 의료 요구를 해결하는 데 도움이 된다”며 “인사이트는 환자 치료 발전에 전념하고 있으며 새롭고 긴요한 표적치료제 옵션을 환자 커뮤니티에 제공하게 된 게 자랑스럽다”고 말했다.

모르포시스는 현재 저등급(지연성, indolent) 및 공격성 비호지킨림프종의 표준치료법인 R-CHOP요법(rituximab, cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin hydrochloride(doxorubicin hydrochloride), vincristine(Oncovin), prednisone 등으로 구성)의 기본 골격인 로슈의 ‘리툭산’(Rituxan 성분명 리툭시맙 rituximab)과 테바의 ‘트린다’(Treanda 성분명 벤다무스틴 Bendamustine)를 병용하는 요법에서 리툭산을 몬주비로 대체하기 위해 2/3상 비교 임상시험인 B-MIND를 진행 중이다. 또 가속승인이 난 몬주비를 정식 승인으로 전환하기 위해 DLBCL 1차 치료제로서 확증하는 3상 임상도 내년에 착수할 계획이다.