미국 캘리포니아주 샌프란시스코 인근 노바토(Novato)에 소재한 희귀질환 전문 제약기업 울트라제닉스파마슈티컬(Ultragenyx Pharmaceutical)은 장쇄 지방산 산화장애(Long chain fatty acid oxidation disorders, LC-FAOD)를 분자적으로 확진받은(molecularly confirmed) 소아 및 성인 환자들을 치료하기 위한 칼로리·지방산 공급원으로 개발한 ‘도졸비’(Dojolvi 성분명 트리헵타노인 triheptanoin, 코드명 UX007)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판 승인을 받았다고 지난달 30일(현지시각) 발표했다.

LC-FAOD는 체내에서 장쇄 지방산이 산화되지 못해 여기로부터 에너지를 얻지 못하는 희귀질환의 일종으로 평생토록 증상이 나타나고 생명을 위협할 수 있는 상염색체(autosomal) 열성 유전성 질환의 하나로 알려져 있다. 보편적인 지방에서 에너지를 생산하지 못하면 체내 포도당이 고갈되고 심각한 합병증으로 이어져 입원이나 조기 사망으로 이어질 수 있다. 이 때문에 미국이나 일부 유럽 국가에선 신생아 선별검사에 LC-FAOD 항목을 포함시킨다. 

LC-FAOD에 대한 표준치료법은 단식을 피하고, 저지방·고탄수화물 식사를 권장하며, 중쇄지방산(medium length chain triglyceride, MCT) 오일 및 지방대사를 촉진하는 카르니틴(L-carnitine) 처방약 복용 등이 필요하다. 이 질환을 겪는 환자는 미국에 약 2000~3500명이 있는 것으로 추산된다. 

FDA가 첫 LC-FAOD 치료제로 승인한 도졸비는 3개의 탄소지방산(탄소7개)이 정립(鼎立) 구조로 결합한 고순도, 약용, 합성 중쇄 중성지방산(synthetic medium-chain triglyceride)의 일종이다. 각 탄소지방산은 오메가3지방산의 이점도 겸비하고 있다. 

울트라제닉스의 CEO인 에밀 카키스(Emil Kakkis)는 “도졸비의 유니크한 약리기전은 증상 경감을 위해 제한적인 식이요법에 의존해야 했던 LC-FAOD 희귀질환 환자와 가족에게 ‘게임 체인저’(game-changer)가 될 것”이라며 “에너지 생산 기능에 결함을 주지 않고 스마트하게 조절하는 길이 열렸다”고 평가했다. 

미국 피츠버그대 의대 부속병원(UPMC) 산하 피츠버그아동병원의 제리 보클리(Jerry Vockley) 유전의학 담당 교수는 “FDA가 동종 계열 최초의 LC-FAOD 치료제로 도졸비를 승인한 것은 환자들에게 큰 전환점이 될 것”이라며 “출생 시점에 LC-FAOD 판별한 지 오래 됐지만 치료 옵션은 제한적이었다”고 지적했다. 이어 “희귀질환 치료제 개발은 지난하고 오랜 시간이 소요되는 과정이어서 도졸비만 하더라도 20년 가까운 기간 연구가 진행돼왔고 이에 동참할 수 있었던 것은 대단히 흥분되는 일”이라고 덧붙였다.

울트라제닉스파마슈티컬은 30일 이내에 미국 시장에 도졸비가 깔릴 수 있도록 발매를 준비하고 있다. 미국 내 160개 특화된 대사질환센터에서 대부분의 환자를 진료할 것으로 보고 의사를 10명 단위로 묶어 소그룹 마케팅을 진행할 계획이다. 

이 회사는 지난달 18일 ‘크리스비타’(Crysvita 성분명 부로수맙-twza, burosumab-twza)가 2세 이상의 종양유도골연화증(tumor-induced osteomalacia, TIO)의 첫 치료제로 FDA 승인을 받았다. 크리스티바 연간 약값은 리베이트 제공 및 할인 조건 후 기준으로 소아는 16만달러, 성인은 20만달러로 책정됐다. TIO는 양성 종양으로 느리게 진행되는 과정에서 섬유아세포성장인자23(fibroblast growth factor 23, FGF23)로 불리는 호르몬 유사물질이 과도하게 분비되면 오줌으로 인산이 과도하게 빠져나가고 비타민D 체내 합성도 방해를 받아 결국 골연화증이 오게 된다.

앞서 크리스비타는 2018년 4월 17일 성인 및 1세 이상의 소아 X-염색체 연관 저인산혈증(X-linked hypophosphatemia, XLH) 치료제로 FDA 허가를 취득했다. 2019년 9월 30일 생후 6개월 미만 영유아를 포함하도록 적응증 확대 승인을 받았다.

XLH는 X염색체 우성 유전질환으로 아버지(남성 XY)가 저인산혈증 유전자를 갖고 있으면 딸에게만, 어머니(XX)가 이 유전자를 갖고 있으면 아들과 딸에 유전된다. 비타민D가 결핍돼 구루병(rickets)으로 이어져 골연화증, 저성장(단신), 오자다리(genu varum, bow-leggedness)가 된다. 비타민D 보충만으로 효과적인 결과를 기대할 수 없기 때문에 크리스비타 투여가 필수적이다. 

울트라제닉스에 따르면 TI0 환자는 미국 내에 500~1000명이, XLH 환자는 연간 20만명의 수요가 있다. 올 1분기 크리스비타의 매출은 2880만달러에 그쳤다. 올 1분기 크리스비타의 매출은 2880만달러로 블록버스터를 바라는 회사의 희망에 비해 늦게 출시되고 성장도 더딘 편이다. 

울트라제닉스파마슈티컬 측은 2013년 베일러연구소로부터 트리헵타노인에 대한 글로벌 독점권을 획득했다. 크리스비타는 2013년 원개발자인 일본 쿄와하코기린(Kyowa Hakko Kirin, KHK)와 공동 임상개발 및 마케팅을 추진하기로 계약했다. 당시 제약시장 평가기관인 이밸류에이트파마(EvaluatePharma)는 2022년 8억9200만달러의 매출을 올릴 것으로 예상했고 계약 조건에 따라 쿄와하코기린은 6억5200만달러, 울트라제넥스는 나머지인 2억4000만달러의 수익을 올릴 것으로 추정했다.