‘레스타시스’, FDA 승인 최초 안구건조증치료제 … 염증억제·눈물분비증가

제약바이오

김선영 기자
등록 2017-01-19 11:33:15
수정 2020-09-13 16:41:39

사이클로스포린 0.05%, 스테로이드제 부작용 없지만 점안후 따가움 흔해

14년만에 최근 FDA 허가난 ‘지이드라’가 경쟁 대상으로 부각
‘디쿠아스’, 점액층 뮤신 분비량 늘리고 주관적 증상 개선 … FDA 허가는 아직

안구건조증치료제 한국엘러간의 ‘레스타시스점안액0.05%’(왼쪽)와 한국산텐제약의 ‘디쿠아스점안액3%’

컴퓨터·스마트폰 등 디지털기기를 장시간 사용할 일이 늘어나면서 안구건조증은 현대인의 만성질환이 됐다. 겨울철 실내 공기의 수분을 증발시키는 온풍기나 히터 등으로 증상이 심해져 인공눈물을 찾는 환자가 많다.

인공눈물은 눈의 건조함을 일시적으로 완화하는 점안액으로 몇 시간 간격을 두고 수시로 투여해야 한다. 의약 전문가들은 안구건조증은 단순히 약으로 치료하기 어려워 나쁜 생활습관 개선이 병행돼야 한다고 입을 모은다.

지난해 7월 샤이어의 ‘지이드라’(성분명 리피테그라스트, lifitegrast, 국내 미출시)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 안구건조증치료제로 허가받기 전까지 최근 10여년간 FDA 승인을 통과한 오리지널약은 엘러간의 ‘레스타시스점안액0.05%’(성분명 사이클로스포린, cyclosporine, 전문약)뿐일 정도다.

안구건조증 발생위험 인자로는 △고령(40세 이상) △여성 △라식·라섹 등 눈수술 경험 △비타민A·오메가3지방산 등 영양소 결핍 △전자기기 사용처럼 눈깜박임 횟수가 줄어드는 활동 등이 있다.
건강보험심사평가원 통계자료에 따르면 2015년 안구건조증 환자수는 216만7968명으로 2004년 약 110만명 대비 2배가량 늘었다. 여성 환자가 148만1036명으로 남성 환자 68만6932명보다 2배 이상 많았다.

안구 표면을 얇게 덮고 있는 눈물막은 안쪽부터 점액층, 수성층, 지방층 등 세 층으로 이뤄진다. 뮤신(mucin) 등 당단백(glycoprotein)으로 구성된 점액층은 눈물이 퍼지지 않게 모아 눈물막을 고정시킨다. 수분이 98%를 차지하는 수성층은 눈물의 적당한 산·염기도를 유지한다. 지방층 성분은 왁스, 콜레스테롤에스테르(콜레스테롤 저장형) 등 지질로 수성층의 증발과 눈물층 파괴를 막는다. 이들 성분 중 하나라도 부족하면 눈물막이 불안정해져 눈물이 쉽게 마르게 된다.

황형빈 가톨릭대 인천성모병원 안과 교수는 “안구건조증의 핵심 병인은 눈물층의 성분 불균형으로 이는 눈물의 삼투농도(osmotic concentration)를 상승시켜 안구표면의 염증반응을 유발한다”며 “염증반응은 다시 눈물 분비 이상을 일으켜 눈이 더 건조해지는 악순환이 반복된다”고 설명했다.

황 교수가 지난해 9월 대한의사협회지에 게재한 ‘안구건조증의 병리와 치료동향’ 리뷰논문에 따르면 안구건조증 유형은 세부적으로 눈물관 등이 막혀 눈물 생성량이 부족한 눈물결핍(aqueous tear deficiency, ATD)형과 눈물이 쉽게 증발하는 눈물증발(aqueous tear evaporation, ATE)형 두 가지로 나뉜다.

눈물결핍형 안구건조증이 발생하는 주요 원인으로는 눈물 생성을 저해하는 약물 복용과 쇼그렌증후군(Sjogren‘s syndrome) 등이 있다. 눈물 생성을 저해하는 약으로 항히스타민제(antihistamine, 알레르기치료제), 베타차단제(beta-blockers, 고혈압치료제), 삼환계항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), 에스트로겐 성분 피임약 등이 꼽힌다. 쇼그렌증후군은 눈물선과 침선을 침범하는 자가면역질환으로 중년 여성에서 많이 발생한다. 심한 안구 및 구강 건조증을 유발한다.

눈물증발형 안구건조증이 발생하는 주요 원인으로 지질 성분 부족에 따른 마이봄샘 기능이상(meibomian grand dysfunction, MGD)을 들 수 있다. 마이봄샘은 눈꺼풀 안쪽 지방분비샘으로 이 샘이 분비하는 지질은 눈물막의 증발을 방지한다.

안구건조증 치료제는 주 효능에 따라 인공눈물, 항염증제, 눈물분비 촉진제 등으로 나뉜다.

인공눈물은 안구표면에 눈물을 보충하고 염증반응을 감소시킨다. 대표 점안제로는 한국엘러간의 ‘리프레쉬플러스점안액0.5%’(성분명 카복시메틸셀룰로스, carboxymethylcellulose, 일반약)과 태준제약의 ‘히아레인0.1점안액’(성분명 히알루론산나트륨, sodium hyaluronate, 전문약) 등이 있다.

안구표면의 염증반응을 억제하는 점안액으로는 비스테로이드제인 한국엘러간의 레스타시스점안액0.05%와 스테로이드제인 태준제약의 ‘풀루메토론0.1점안액’·‘플루메토론점안액0.02%’(성분명 플루오로메톨론, fluorometholone) 등이 많이 사용된다. 최근 FDA 허가를 받은 지이드라도 항염증제로 분류된다.

눈물분비 촉진제인 한국산텐제약의 ‘디쿠아스점안액3%’(성분명 디쿠아포솔나트륨, diquafosol tetrasodium, 전문약)은 결막상피 및 술잔세포막의 P2Y2수용체를 자극해 세포 내 칼슘농도를 상승시켜 수성층의 수분과 점액층의 뮤신 분비를 촉진한다.

항염증제인 레스타시스는 기존 스테로이드제 부작용인 안압상승, 백내장, 안구표면 감염 등 발생위험 증가를 주의할 필요가 없어 의료진으로부터 호평을 받고 있다. 2002년 12월 FDA로부터 시판승인을 받았다.

이 약은 여러 건의 해외 연구결과 눈의 각막과 결막에서 면역활성지표(HLA-DR, D연관 조직적합항원, Human Leukocyte Antigen-antigen D Related), 세포자살지표(Fas단백질), 사이토카인 관련 염증반응지표(인터루킨-6, interleukin-6) 등을 감소시켜 안구표면의 염증반응 억제효과가 입증됐다. 이와 함께 눈물막 파괴시간 지연, 눈물 분비량 증가 등의 효과로 안구건조증 증상을 개선했다. 3년 투여 시 안전성이 확인됐다.

정성근 가톨릭대 의대 안과학교실 교수팀이 국내 안구건조증 환자 총 39명(남성 14명, 여성 25명)에 3개월 동안 레스타시스를 투여하고 효과를 검증했다. 임상결과 26명(52안)이 연구에 끝까지 참여해 증상이 호전됐다. 투여를 중단한 13명 중 10명은 점안 후 따가움 또는 이물감 등 부작용을 이유로 치료받지 않았으며 나머지 3명은 초진 이후 외래를 하지 않았다.

연구진은 안구건조증 검사방법으로 아래눈꺼풀 안쪽에 용지를 삽입해 눈물 분비량을 측정하는 쉬르머검사(Schirmer’s test)와 처음으로 눈물막이 갈라지는 시간을 재는 눈물막파괴시간(tear break up time, TBUT) 검사 등으로 효과를 검증했다.
26명을 대상으로 연구종료 시점에 1형 및 2형 쉬르머검사 값과 눈물막파괴 시간을 측정한 결과 평균 12.67±7.11㎜, 9.48±5.30㎜, 7.29±1.95초로 투여 전 10±7.23㎜, 7.0±4.88㎜, 6.30±2.31초 대비 유의하게 개선됐다.

또 인공눈물과 병용 투여하면 점안 후 발생하는 자극 증상을 완화해주는 것으로 확인됐다. 임상을 계획대로 마친 환자군 가운데 레스타시스와 인공눈물을 병용 투여한 비율은 80.8%(26명 중 21명)였다. 그러나 부작용으로 투여를 중단한 환자는 50%(10명 중 5명)이었다. 나머지 3명은 특별한 이유없이 치료를 포기한 숫자다.
정 교수팀은 “이번 임상연구는 환자 규모가 적고 위약 대조군이 없으며 전체 치료기간이 짧은 한계는 있다”고 밝혔다.

지이드라는 인테그린(integrin)길항제로 T림프구 매개 염증반응을 차단해 눈물분비를 촉진한다. 인테그린은 세포 표면에 존재하는 수용체로 피브로넥틴·콜라겐 등 세포외기질과 세포의 접착, 면역반응 등에 관여한다. 임상 2상 1건과 ‘OPUS-1·2·3’ 등 3상 임상 3건에서 총 1181명의 환자가 4건의 임상에 참여해 위약 대비 증상 개선 효과를 입증했다.

눈물분비 촉진제인 디쿠아스는 여러 건의 무작위, 이중맹검 임상시험에서 안구건조증을 완화하는 효과가 확인됐다. 2010년 4월 일본 식품의약품안전청(PMDA)으로부터 처음 시판을 승인받았지만 FDA는 효과가 충분히 입증되지 않았다며 이 약을 허가하지 않고 있다.

디쿠아스는 유키히로 마츠모토(Yukihiro Matsumoto) 일본 게이오대 의대 안과학교실 교수팀이 자국 환자 총 286명을 대상으로 한 2상 임상연구 결과 치료 4주째 로즈벵갈염색(rose bengal staining)법을 이용한 진단검사 결과값, 결막미란(결막상처, conjunctival erosion) 정도, 주관적 건성안증상(건조감, 이물감, 가려움, 인공눈물 사용빈도, 충혈 등)점수 등에서 위약 대비 유의한 개선 효과를 입증했다. 눈물막파괴시간은 위약군과 차이가 없었다.

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