아일랜드에 본부를 둔 말린크로트(Mallinckrodt)는 성인 간신증후군(肝腎症候群, hepatorenal syndrome, HRS) 치료제 텔리프레신(terlipressin)의 허가신청 건이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 재차 반려됐다고 22일(현지시각) 발표했다. 

간신증후군은 진행성 간질환 환자에서 신장 기능이 손상돼 나타나는 증상들이다. 빠르게 진행되는 급성형과 수 주~수 개월에 걸쳐 증상이 나타나는 만성형으로 분류된다. 미국 내 간신증후군 환자 수는 연간 3만~4만명 선에 달할 것으로 추정된다.

방치할 경우 신부전 증상이 빠르게 진행돼 평균 생존기간이 2주 정도에 불과하고 3개월 이내에 사망할 위험성이 80%를 웃돌지만 FDA 승인을 받은 치료제는 아직 없다. 

텔리프레신은 미국에서 간신증후군 치료제로 평가가 이뤄져 그동안 3개 제약사가 FDA 승인에 도전했지만 유효성 및 안전성이 확립되지 않은 미완의 상태이다.

이날 말린크로트는 앞으로 2주 동안 새로운 포장‧상표부착 제조시설에 대한 확인절차가 필요하다고 밝혔다. 새 생산시설에 대한 FDA의 현장실사가 이뤄질 것이란 의미다. 이에 따라 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의해 지정된 승인 결정 시한까지 심사가 이뤄지지 못할 것이라고 설명했다. 

말린크로트는 허가신청 반려 과정에서 나타난 유일한 문제점이 현장실사 사안이었고, 유효성 또는 안전성에 대한 문제 제기는 없었다며 승인을 낙관하고 있다. 

말린크로트의 스티븐 로마노(Steven Romano) 부사장 겸 최고 과학책임자는 “새 시설에 대한 FDA 현장실사에 대비해 작업해왔다”면서 “현재까지 미국에서 허가를 취득한 치료 옵션이 없는 간신증후군인 만큼 올해 안으로 허가를 취득할 수 있을 것으로 믿는다”고 말했다.

텔리프레신은 지금까지 70건 이상의 문헌자료와 임상시험 초록이 발표될 정도로 간신증후군과 관련해 가장 많은 연구가 이루어진 약제 중 하나다. 5개 대륙의 여러 국가에서 허가받아 지난 30년 이상 사용된 표준요법제로 자리잡았지만 미국에서는 승인받지 못했다.

텔리프레신은 10여 년 전에 오판테라퓨틱스(Orphan Therapeutics)가 3상에 도전했다가 1차 평가지표 달성에 실패했다. 이카리아(Ikaria)가 오판테라퓨틱스로부터 텔리프레신의 북미 지역 라이선스를 획득했지만 이 역시 다른 3상 임상시험에서 쓴맛을 봤다. 

말린크로트는 신생아 저산소호흡부전(hypoxemic respiratory failure, HRF)을 치료하는 의료용 산화질소(혈관이완 통해 혈류개선, 산소와 혼합해 투여)와 그 전달장치인 ‘INOmax’를 확보하기 위해 2015년 23억달러를 지불하고 이카리아를 인수했다. 이 과정에서 말린크로트는 FDA와 상의해 텔리프레신을 승인받을 수 있을 것이라는 자신감을 얻어 2016년 3상 임상시험을 설계했다. 

2020년 9월 FDA 자문위원회는 8대 7로 승인을 지지했지만 FDA는 “간신장증후군 1형(HRS-1) 환자에 대한 텔리프레신의 긍정적인 위험 대비 유익성 프로파일을 뒷받침하기 위해 더 많은 정보가 필요하다”며 거절했다. 앞서 두 달 전에 FDA는 자문위원회에 심사 브리핑 문서를 전달하고 “혈청 크레아티닌 수치 상승이 치료효과를 동반하는지 고려해달라”고 요청했다.

V1 수용체에 선택적으로 작용하는 바소프레신 ​​유사체(vasopressin analogue)인 텔리프레신은 2019년 HRS-1 환자 300명을 대상으로 한 3상에서 텔리프레신 복용군의 29.1%가 HRS 역전(reversal)을 보여 15.8%에 그친 위약을 제쳤다. 역전현상(개선)은 신기능대체요법(RRT) 없이 최소 10일 동안 생존하며, 혈청 크레아틴 수치가 치료 후 2.25mg/dL 이하로 낮아지는 동시에 치료 14일째 또는 퇴원 시점에 이틀 연속(최대 48시간) 1.5mg/dL 이하로 유지되는 것으로 정의된다. 

말린크로트는 FDA와 상의해 설계한 3상 결과가 평가지표를 충족했는데도 FDA가 승인을 거부한 것에 이의를 제기했다. 그럼에도 불구하고 당시 FDA 브리핑 문서의 작성자와 자문위원회의 몇몇 위원은 3상 시험에서 사용된 대리 평가지표가 패혈증을 포함한 위험을 상쇄하는 의미 있는 임상적 이점으로 해석될 수 없다며 제동을 걸었다. 말린크로트는 텔리프레신이 승인될 경우 연간 3억달러의 매출을 기대하고 있는데 과연 연내 허가가 기대대로 나올지 투자자의 관심이 몰리고 있다.