- MSD 동일 계열 ‘게파픽산트’도 지난달 FDA 승인 거절 … 유효성 미흡으로 총체적 ‘난국’
성인 불응성 그리고/또는 원인불명의(refractory and/or unexplained chronic cough, RUCC) 만성 기침 적응증을 목표로 개발 중인 선택적 경구용 P2X3 수용체 길항제들이 개발에 난항을 겪고 있다.
바이엘은 이 계열의 엘리아픽산트(eliapixant, ‘BAY1817080’)의 개발을 임상 2상에서 중단한다고 4일 발표했다. 만성기침뿐만 아니라 자궁내막증, 과민성 방광, 당뇨병성 말초신경통증 등도 다른 적응증도 개발을 접기로 했다.
지난해 9월 바이엘은 엘리아픽산트의 유효성 및 안전성을 평가하고 용량을 결정하기 위해 진행한 임상 2b상 ‘PAGANINI’ 결과가 공개했다. 당시 엘리아픽산트 75mg을 1일 2회 총 12주간 투여받은 환자군은 위약대조군 대비 24시간 기침빈도가 최대 27%까지 감소했다.
하지만 4일 바이엘은 확보한 자료를 검토한 끝에 만성기침 적응증에서 기대할 수 있는 전체적인 유익성이 위험성을 상회하지 않는다는 결론에 도달했다고 설명했다. 아울러 엘리아픽산트를 발굴한 독일 함부르크의 생명공학기업 에보텍(Evotec SE)에 모든 관련 라이선스를 돌려줄 것이라고 말했다. 양사는 2012년 10월 임상단계 신약후보물질 발굴을 위한 장기 파트너십을 체결해 총 6개의 전임상 후보물질을 도출했다. 이후 바이엘은 3개 후보를 선별해 임상개발을 진행했으며 그 첫 작품이 엘리아픽산트다.
이번 임상 중단 결정에는 지난 1월 24일 미국 머크(MSD)의 경구용 선택적 P2X3 수용체 길항제 게파픽산트(gefapixant, 코드명 MK-7264)의 신약허가신청이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 반려된 것도 영향을 준 것으로 관측된다. 엘리아픽산트는 게파픽산트보다 다소 우위를 보이는 효과를 보이는 것은 입증했으나 절대적인 유효성에서 미흡하다는 자체 평가를 내린 것으로 보인다. 게파픽산트는 3상 임상시험에서 24시간 기침빈도를 15~18% 감소한 것으로 나타난 바 있다.
P2X3는 감각신경섬유(주로 C섬유)에 있는 신호전달 수용체 중 하나로 말초조직에서 얻은 신호를 뇌로 전달하고 구심성 신경 관련 신호전달을 매개한다. 특히 신경과민증, 신경성염증의 주요 원인으로 알려져 있으며 만성염증 환자의 경우 P2X3를 통한 신호전달이 과활성화 경향을 보인다. 이는 신경 부위의 통증지각(pain perception)과 반사능력(reflex)의 항진을 의미한다. 아데노신삼인산(ATP)을 포함한 화학적 자극물질이 P2X3에 접촉하면 이런 기침 유발 경로가 활성화된다. 따라서 P2X3 수용체 길항제는 P2X3 수용체에 결합해 ATP의 근접을 막고 과활성화된 신호전달로 인한 기침을 줄이는 기전으로 연구돼왔다.
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