그동안  JAK 억제제에 대한 안전성을 이유로 승인을 미뤄오던 미국 식품의약국(FDA)이 전격적으로 두 가지 약제에 적응증 확장을 14일(현지시각) 승인했다.  

FDA는 이날 화이자의 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib)에 강직성척추염, 경쟁약인 애브비의 ‘린버크서방정’(성분명 우파다시티닙, Upadacitinib)에 대해서는 건선성관절염을 새로운 적응증으로 승인했다. 두 약 모두 애브비의 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab) 등 한 가지 이상의 TNF 억제제를 투여해도 잘 반응하지 않거나 견딜 수 없을 경우에 사용하는 것으로 용도가 제한됐다. 

이같은 제한사항은 며칠 전 FDA는 류마티스관절염 등 이미 승인된 적응증에서 새로운 JAK 억제제를 추가로 복용하려면 그 전에 먼저 TNF 억제제를 검토할 것을 환자에게 권유하라는 약물 라벨을 업데이트한 것에 따른 것이다. 당시 업계에선 이같은 요구 사항이 향후 다른 적응증에도 적용될 것이라고 예측해왔다. 

JAK 억제제에 대한 추가 주의사항은 올해 초 나온 젤잔즈의  시판 후 연구에서 비롯됐다. 이 연구에서 젤잔즈는 기존 TNF 억제제보다 혈전 생성, 심장 관련 안전 사건, 암 위험 증가 등을 유발하는 성향이 강한 것으로 나타났다. 이를 바탕으로 FDA는 젤잔즈, 린버크, 릴리의 ‘올루미언트정’(olumiant 성분명 바리시티닙, baricitinib) 등의 라벨에 이런 결과를 반영하도록 JAK 억제제 전반에 경고사항을 표기하도록 조치했고 여러 차례 승인 결정을 연기했다. 

젤잔즈는 다의료기관, 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식으로 진행된 1건의 3상 임상시험에서 도출된 데이터를 근거로 강직성척추염 적응증을 추가로 승인받았다. 

성인 활동성 강직성척추염 환자 총 269명을 대상으로 젤잔즈 5mg 또는 위약을 1일 2회 경구 복용토록 하면서 유효성 및 안전성을 평가한 결과 16주차에 국제강직성척추염학회(ASAS)의 ‘ASAS 20 반응’ 척도에 도달한 비율은 젤잔즈 투여군이 56.4%인 반면 위약 대조군은 29.4%에 그쳤다. ‘ASAS 40 반응’ 척도 기준으로는 젤잔즈가 40.6%인 반면 위약은 12.5%에 머물러 2차 평가지표를 충족했다. 두 척도는 약물치료에 의한 개선효과 또는 치료반응을 평가하는 지표로 흔히 사용되고 있다.

젤잔즈의 안전성은 이미 적응증이 승인된 류마티스관절염 및 건선성관절염 환자에서 관찰된 프로필과 대동소이했다. 젤잔즈는 지난달 EU 집행위원회로부터도 성인 활동성 강직성척추염 적응증 추가를 승인받은 바 있다.

린버크는 ‘SELECT-PsA 1’과 ‘SELECT-PsA 2’ 등 2건의 3상 임상에서 확보된 자료를 근거로 건선성관절염 적응증을 획득했다. 두 임상에서 린버크 15mg 복용군은 미국 류마티스학회(ACR)가 증상이 20% 개선되었음을 의미하는 지표로 설정한 ‘ACR20’ 도달률이 12주차 평가시점에서 각각 71%와 57%인 것으로 집계돼 위약 대조군의 36%와 24%를 크게 웃돌았다. 

또 두 임상에서 12주차의 ‘ACR50’에 도달률은 각각 38%와 32%로, 위약 대조군의 13%와 5%를 압도했다. 같은 시점에서 ‘ACR70’ 도달률은 16%와 9%로 나타나 위약 대조군의 2%와 1%와 천양지차를 보였다.  

더욱이 린버크 복용군은 손가락염증(指炎)과 골부착부위염을 가졌던 환자에서도 유의하게 증상이 개선된 것으로 파악됐다. 구조적 관절손상의 진행도가 유의하게 억제됐다는 의미다. 신체기능 개선도 및 피로도도 함께 개선된 게 관찰됐다. 

환자들의 건선 관련 피부 소견(skin manifestations)도 개선된 것으로 나타났다. 그러나 린버크는 판상형 건선 적응증과 관련해서는 아직까지 연구‧평가가 이뤄지지 않았다. 

안전성은 린버크가 이미 승인받은 류마티스관절염 환자들에게서 관찰된 프로필과 크게 다르지 않았다. 24주간 연장된 임상에서 린버크는 상기도 감염증과 혈중 크레아틴 포스포키나제 수치의 상승을 보였다. 린버크의 대상포진 및 단순포진 동반(유발) 비율은 1.1%와 1.4%로 집계돼 위약 대조군의 0.8% 및 1.3%와 비교해 높았다. 여드름과 기관지염 수반 비율은 린버크 복용군이 1.3%와 3.9%로 나타나 위약 대조군의 0.3% 및 2.7%를 상회했다.

건선성관절염·강직성척추염은 릴리 ‘탈츠’, 노바티스 ‘코센틱스’가 선점 … 아토피피부염이 남은 큰 시장 

JAK 억제제 약물에게 건선성관절염과 강직성척추염은 비교적 작은 시장이다. 이미 노바티스의 ‘코센틱스프리필드시린지’(Cosentyx, 성분명 세쿠키누맙 Secukinumab)나 릴리의 ‘탈츠프리필드시린지주’(성분명 익세키주맙, Iksekizumab) 같은 IL-17 억제제나 TNF 억제제들이 판상건선과 건선성관절염, 강직성척추염, 비방사선성 축성 척추관절염 등에서 자리잡고 있기 때문에 JAK 억제제는 FDA의 제한사항과 상관없이 이들 제제를 먼저 사용한 후에야 투여될 수 있는 상황으로 현지 애널리스트들은 보고 있다.

이에 비해 아토피피부염 적응증은 거대 시장으로 관심을 받고 있다.  JAK억제제에 대한 FDA의 안전성 경고가 나오기 전에 애브비는 린버크가 2025년에 80억달러 이상을 벌어들이고 이 중 아토피피부염에서 20억달러가 나올 것으로 예상했다. 릴리의 올루미언트나 화이자의 후속 JAK억제제인 ‘시빈코정’ (Cibinqo 성분명 아브로시티닙 Abrocitinib. 국내선 11월 25일 허가)도 마찬가지로 FDA의 아토피피부염 승인이 나오길 기다리고 있다. 

린버크는 류마티스관절염 및 건선성관절염에서 15mg 용량만 투여된다. 그러나 3b상 아토피피부염 임상에서 린버크 30mg은 사노피의 인터루킨-4(IL-4) 및 인터루킨-13(IL-13) 억제제인 사노피의 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)를 제쳐 업계를 흥분시켰다. 

그러나 SVB Leerink의 애널리스트인 저프리 포지스(Geoffrey Porges)는 JAK억제제의 안전성 우려로 린버크 고용량이 아토피피부염 적응증을 획득할 수 있을지는 확신하지 못한다고 분석했다. 분명 더 효과적인 고용량의 승인은 린버크에게 표준치료를 누르는 비교 우위를 제공하지만 저용량은 기존 치료와 유사한 효능을 내는 옵션에 불과해서 이점이 없다고 설명했다.

Mizuho증권의 애널리스트 바밀 디반(Vamil Divan)도 “저용량 린버크가 승인될 것으로 예상된다”며 “하지만 그동안 피부과 의사들이 듀피젠트를 매우 편안하게 사용해왔음을 고려할 때 린버크는 경구제란 편의성에도 불구하고 안전성 제약 때문에 시장성에 한계를 가질 것”이라고 내다봤다.