세계 첫 비알코올성지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 치료제로 기대를 모았던 인터셉트파마슈티컬스(Intercept Pharmaceuticals, 나스닥 ICPT)의 ‘오칼리바’(Ocaliva, 성분명 오베티콜릭산 obeticholic acid, OCA)가 미국에서 지난해 7월 승인을 거절당한 데 이어 유럽에서도 승인 신청을 지난 9일(현지시각) 철회했다. 

인터셉트는 이날 NASH로 인한 간섬유증 치료제 오베티콜릭산에 대한 판매허가신청 철회를 유럽의약품청(EMA)에 공식 통보했다고 발표했다.

당초 인터셉트는 2019년 12월에 중추적인 임상 3상 시험 REGENERATE 연구에서 나온 긍정적인 중간 분석 데이터를 기반으로 오베티콜릭산에 대한 승인 신청서를 미국과 유럽에 동시에 제출했다.

하지만 2020년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 대리 조직병리학 평가변수를 토대로 예측된 OCA의 유익성이 불확실하고 잠재적인 위험성보다 충분히 크지 않다며 추가적인 데이터를 제출할 것을 권고하면서 승인을 거절했다.

현재 인터셉트는 미국에서 승인을 재신청하기 위해 FDA와 새롭게 합의한  생검 판독을 사용해 18개간 생체검사의 전체 재판독을 진행하고 있으며, REGENERATE 연구에서 추가적인 유효성 및 안전성 데이터를 확보하려 하고 있다.

인터셉트는 잠재적으로 이 데이터를 유럽 내 신청서 심사 과정에 포함시키기 위해 유럽 약물사용자문위원회(CHMP)와 협력하고 있다고 밝힌 바 있다. 그러나 2022년 초에 나올 것으로 예상되는 추가적인 데이터를 제출할 때까지 심사 기간을 더 이상 연장할 수는 없으며, 지금까지 제출된 데이터만으로 긍정적인 유익성-위험성 프로필을 결정할 수 없다고 CHMP가 인터셉트에 전한 것으로 알려졌다. 

인터셉트의 제로미 두르소(Jerome Durso) 최고경영자는 “NASH로 인한 진행성 간섬유증은 유럽에서 중대한 미충족 수요가 존재하는 분야”라며 “우리는 NASH 분야에서 가장 큰 데이터 패키지를 생산하고 있으며 이는 NASH에서 OCA의 유익성/위험성에 관한 훨씬 더 많은 증거를 포함하고 있다”고 강조했다. 그는 이어 “새로운 분석 결과를 얻으면 EMA에 새로운 신청서를 제출할 수 있는지 가능성을 평가할 계획”이라고 덧붙였다. 

인터셉트의 주가는 약 2년 전인 2019년 12월 10일 미국과 유럽에서 승인 신청서를 제출했을 당시 123.07달러에서 85%가량 폭락해 10일 종가 기준 14.36달러로 떨어져 있다. 

마드리갈, 바이킹테라퓨틱스, 시마베이, 젠핏 등도 NASH藥 개발 ‘열중’  

NASH 치료제를 개발하고 있는 기업으로는 마드리갈파마슈티컬스(Madrigal Pharmaceuticals, 나스닥 MDGL), 바이킹테라퓨틱스(Viking Therapeutics, VKTX), 시마베이테라퓨틱스(CymaBay Therapeutics), 젠핏(Genfit) 등이 있다. 

이 중 젠핏은 2020년 6월 11일 ‘엘라피브라노르(Elafibranor)’에 대한 3상 연구가 실패했다고 발표하면서 경쟁 대열에서 물러나 있다. 엘라피브라노르는 위약 대비 통계적으로 유의한 NASH 증상 감소나 섬유화 개선 능력을 입증하지 못했다.

마드리갈은 지난달 30일과 이달 2일 미국에서 컨퍼런스를 열고 다양한 지방간 및 심장질환에 공통적인 주요 조절 메커니즘인 간의 특정 갑상선 호르몬 수용체 경로를 표적으로 NASH 치료제를 개발 중이다. 

주요 신약후보물질인 레즈메티롬(resmetirom)은 경구약이자, 소분자물질, 간 직접 작용, 계열 첫 갑상선 호르몬 수용체(THR)-β 선택적 작용제로서 현재 2건의 3상 연구인 MAESTRO-NASH 및 MAESTRO-NAFLD-1을 진행 중이다. 

바이킹테라퓨틱스는 생검으로 효과를 확인 중인 NASH 및 섬유증에 대한 후보인 VK2809를 개발하고 있다. 현재 NASH 환자를 대상으로 2b상을 진행 중이다. 올 3분기 동안 미국 안팎에서 환자 선별 및 등록을 진행했고 2022년에 이 시험의 초기 데이터를 보고할 것으로 예상된다. 

시마베이의 NASH 및 원발성 담즙성 담관염(PBC)의 잠재적 신약후보인 셀라델파(seladelpar)는 2019년 11월말에 부작용으로 중단된 임상시험을 최근 재개했다. 강력하고 선택적인 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 델타(PPARδ) 작용제인 셀라델파는 2년전 순조롭게 임상을 진행 중이었지만 상당수 피험자에서 비정형 조직학적 소견을 보이자 임상을 중단했다. 환자의 약 30%가 담도 손상 여부에 관계없이 경계성 간염을 보였던 것이다. 

약 9개월 후 이는 연관성이 없는 것으로 밝혀졌다. 만약 당시에 임상이 중단되지 않았다면 올해에 시판 승인이 나왔을 것이라는 게 시마베이 측의 설명이다. 중단된 3상 PBC 관련 임상에서 세라델파는 투여 3개월 후 위약군 12.5%에 비해 10mg 투여군은 78.2%, 5mg 투여군은 57.1%에서 복합적 1차평가지표를 달성해 통계적으로 유의함을 입증했다. 그러나 상용화를 이해서는 두 번째 3상 연구가 필요한 상황이다.