- CD40 항체와 화학요법제, CD40 항체와 PD-1 억제제, 이들 요법과 염증억제제 조합이 유용할 듯
CD40 수용체를 타깃으로 하는 면역 자극 항체가 췌장암에 대한 유망한 치료법으로 떠오르고 있지만, 이를 받은 환자의 절반가량이 임상시험에 이은 항암치료에서 종양의 크기만 줄이는 데 그쳤다.
미국 펜실베이니아주립대 에이브람슨암센터(Abramson Cancer Center)의 연구원들은 이런 부족 반응의 의 한 가지 열쇠를 발견했다고 지난달 29일자 ‘JCI인사이트’ 저널(IF=6.205)에 연구결과를 게재했다. 연구팀은 다양한 약물 조합으로 CD20을 표적화할 수 있다고 말했다.
연구자들은 가장 흔한 췌장암인 췌장관선종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 환자의 샘플을 연구한 결과 CD40 작용제와 항암제 젬시타빈(Gemcitabine)으로 치료하기 전에 혈액에 전신 염증이 많이 생긴 환자들이 생존기간이 짧은 것을 발견했다.
연구팀은 화학요법제-면역치료제 병용요법으로 치료하기 전과 후에 22명의 PDAC 환자들로부터 혈액 샘플을 채취해 연구했다. 일부 환자들은 치료 전에 높은 수준의 염증을 가지고 있었는데, 이는 IL-6과 IL-8과 같은 염증성 사이토카인과 같은 마커를 통해 알 수 있다. 이들 환자의 전체생존기간은 평균 5.8개월인 반면 치료 전 염증이 없는 환자는 평균 12.3개월을 생존했다.
펜실베이니아주립대의 페렐만 의대(Perelman School of Medicine)의 수석 저자인 그레고리 비티(Gregory Beatty) 박사는 “염증이 면역체계를 약하게 한다는 사실을 뒷받침하며 그렇게 함으로써 면역치료의 효과를 저해할 수 있다”고 보도자료에서 밝혔다.
자가포식(Autophagy)은 메커니즘과 수명을 다한, 영양 결핍 상태의 세포가 스스로 먹어 없애는 과정이다. 이를 통해 에너지를 얻고 세포 파편을 재활용해 새로운 세포구조물을 만들게 된다.
이같은 폐기물 처리 시스템은 정상적인 세포 생존을 위해 필요하지만, 리제네론(Regeneron)의 과학자들은 단점을 발견했다. 자가포식이 암세포가 면역체계의 표적이 되는 것을 회피할 수 있다는 것이다. 리제네론 연구진은 CRISPR 스크리닝 기술로 Rb1cc1이라는 자가포식 관련된 유전자를 삭제했더니 면역체계의 T세포가 종양세포에 민감하게 대응하도록 만들어 쥐의 PD-1 및 CTLA-4 면역관문억제제의 효과를 높일 수 있다는 연구결과를 내놨다. 이는 ‘사이언스면역학’(Science Immunology, IF=13.44)에 발표됐다.
당시 연구진은 암에서 자가포식의 새로운 역할을 지적하며 더 많은 환자들에게 면역항암제의 효과를 높이기 위해 자가포식 억제제를 병용할 수 있는 가능성을 열었다고 결론지었다.
비티 교수는 췌장암 치료에서 CD40 요법의 가치에 오랫동안 관심을 가져왔다. 그는 2011년에 이 치료법의 가능성을 발견했고 몇 년 후 이 수용체를 표적으로 하는 게 어떻게 종양을 파괴하는 젬시타빈과 같은 화학요법제의 효능을 향상시키는지 밝혀냈다.
이에 따라 캘리포니아주 산카를로스(San Carlos) 소재 에이펙시젠(Apexigen)의 에피토프 특이성과 Fc 수용체 결합능력이 우수한 CD40 작용제 항체 ‘APX005M’과 화학요법제의 병용요법, 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 항 PD-1 억제제 블록버스터 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab) 및 CD40 억제제 간 칵테일요법에 대한 임상시험을 진행 중이다.
비티 교수팀의 다음 단계는 췌장암에 대한 염증반응을 억제할 조합을 찾아 면역체계를 통해 T세포가 종양세포를 더 잘 공격할 수 있도록 유도하는 것이다.
펜실베이니아주립대 연구진은 이번 연구에서 “조직적 염증이 단순히 암생물학의 대리지표에 그치는 게 아니라 면역 감시능력에 저항하는 메커니즘의 하나라는 증거가 축적돼 있다”고 밝혔다.
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