미국 식품의약국(FDA)은 지난 5일(현지시각) 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 CAR-T 치료제인 ‘브레얀지’(Breyanzi 성분명 리소캅타진 마라류셀, lisocabtagene maraleucel, 일명 리소셀, Liso-cel, 코드명 JCAR017)를 최소 2회에 걸쳐 다른 유형의 전신요법제로 치료했지만 반응을 나타내지 않았거나 재발된 일부 유형의 성인 미만성(彌慢性) 거대B세포 림프종(DLBCL) 치료제로 승인했다.

이로써 브레얀지는 노바티스의 ‘킴리아주’(Kymriah 성분명 티사젠 렉류셀, Tisagen lecleucel)와 길리어드사이언스의 ‘예스카타’(Yescarta 성분명 액시캅타진 실로루셀, Axicabtagene ciloleucel)에 이어 3번째로 DLBCL을 치료하는 3번째  CAR-T 치료제가 됐다. 

BMS는 세엘진을 2019년 1월초 740억달러에 인수할 때 리소-셀을 취득했다. 세엘진은 이 치료제를 처음 개발한 주노테라퓨틱스(Juno therapeutics)를 2018년 1월, 90억달러에 인수했다. 

FDA 생물의약품평가연구센터(DBER)의 피터 마크스(Peter Marks)  소장은 “이번에 브레얀지가 허가를 취득한 것은 혈액, 골수, 림프절에 영향을 미치는 일부 유형의 종양들로 인해 고통받고 있는 환자들을 위해 추가적인 치료대안을 제공하는 동시에 빠르게 발전하는 유전자치료제 분야에서 또 하나의 이정표가 세워진 것”이라며 “이제 유전자‧세포치료제는 유망한 개념에서 벗어나 실제로 임상현장에서 적용되는 암 치료제로 진화했다”고 평가했다.

DLBCL은 성인에서 가장 빈도 높게 나타나는 비호지킨 림프종의 한 유형이다. 비호지킨림프종은 면역계의 일부 세포에서 발생하는 암으로 빠르게 진행되는 공격적인 유형과 느리게 진행되는 유형으로 분류된다. 미국에서 매년 7만7000여명이 비호지킨림프종을 새로 진단받고 있는데, 이 중 DLBCL은 3명 당 1명 정도로 진단된다. 

브레얀지는 앞서 FDA로부터 ‘희귀의약품’, ‘재생의학첨단치료제’(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT) 및 ‘혁신치료제’ 등으로 지정된 바 있다. RMAT는 ‘21세기 치유법’에 따라 재생의학 치료제 개발을 촉진하기 위해 도입된 제도다.

BMS의 리소셀은 우여곡절 끝에 이번 허가를 얻어냈다. 이 회사는 2019년 12월 처음 제출한 BLA(바이오의약품 신약승인)을 대폭 수정한 자료를 작년 봄에 재제출했는데, FDA는 이를 보정이 아닌 신청서의 주요 수정사항으로 정의했고 이로 인해 검토에 추가적인 시간이 필요하다면서 작년 8월 17일로 잡혀 있던 승인 결정 시한을 3개월 늦췄다. 이에 따라 11월 16일 허가 여부가 판가름날 줄 알았으나 코로나19로 인한 여행 제한 때문에 스위스 론자(Lonza)가 운영하는 텍사스 소재 위탁 제조시설에 대한 실사를 수행할 수 없게 됐다. 결국 리소셀이 작년 12월 31일까지 허가가 날 경우 세엘진의 옛 주주들은 1주당 9달러의 조건부가격청구권(Contingent Value Right, CVR)을 행사할 수 있었는데 무산됐다. 

브레얀지는 백혈구의 일종인 T세포들을 개별 환자들로부터 얻어 유전자 조작을 거쳐 림프종과 싸우는 것을 돕도록 개조한 맞춤 치료제(customized treatment)이다. 환자에게 다시 주입해 치료효과를 기대하게 된다. 

브레얀지의 유효성 및 안전성은 250여명의 성인 불응성 또는 재발성 DLBCL 환자들을 대상으로 진행한 1건의 다기관 임상시험을 통해 입증됐다. 임상에서 환자의 완전관해율은 54%로 나왔다. 

브레얀지는 잠재적으로 중증 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 내포하고 있다. 사이토카인방출증후군(CRS)에 주의해야 한다는 돌출주의문(boxed warning)이 삽입된다. 

사이토카인방출증후군은 CAR-T세포들의 활성화 및 증식에 의해 나타나는 전신반응의 일종으로 고열, 인플루엔자 감염 유사증상, 신경계 독성 등을 유발하게 된다. 신경계 증상이 심해지면 생명을 위협할 수도 있다. 이밖에 다른 부작용들 가운으로는 과민반응, 중증 감염증, 혈구감소증 및 면역계 약화 등이 나타날 수 있다.

일반적으로 부작용은 투여 후 처음 1~2주일 이내에 발생하지만, 일부 부작용은 이후에도 나타날 수 있다.

사이토카인방출증후군 및 신경계 독성 위험성 때문에 ‘브레얀지’는 안전한 사용을 확립하기 위한 요건들을 포함한 위험성평가‧완화전략(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)을 이행해야 함을 전제로 승인받았다. FDA는 브레얀지를 조제‧투여하는 병원들이 별도의 인증절차를 거치도록 했다.

예컨대 이 약을 처방, 조제, 투여하는 의료인들은 사이토카인방출증후군 및 신경계 독성 위험성을 인지하고 관리하는 교육 과정을 이수해야 한다.

REMS 프로그램에 따라 환자들은 투여 후 사이토카인방출증후군 및 신경계 독성의 징후 및 증상들이 나타났을 때 그 같은 사실을 통보받아야 하고, 고열이나 기타 부작용이 발생하면 치료받았던 병원으로 신속하게 복귀해야 한다.

FDA는 장기 안전성을 평가하기 위해 브레얀지를 사용한 치료를 받은 환자들이 참여한 가운데 시판 후 추적임상시험(4상)을 진행해야 할 의무를 BMS에 부과했다.