매리너스 유전성 뇌전증 신약후보 ‘가낙솔론’ 미 FDA 승인 ‘청신호’
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정종호 ·약학박사 기자
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등록 2021-01-14 21:32:58
- 수정 2021-01-14 21:35:19
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- CDKL5 결핍장애 치료제 … FDA “3상 임상자료의 적절정 인정” … 2분기말까지 NDA 제출 목표
희귀 발작장애 치료에 집중하고 있는 미국 펜실베이니아주 라드너(RADNOR) 소재 바이오기업인 매리너스파마슈티컬스(Marinus Pharmaceuticals)는 미국 식품의약국(FDA)로부터 CDKL5결핍장애(CDKL5 deficiency disorder, CDD) 어린이 및 청소년 환자를 대상으로 ‘가낙솔론’(ganaxolone)의 안전성과 유효성을 평가한 3상 Marigold 임상연구에서 나온 유효성 및 안전성 자료가 신약승인신청(NDA) 제출 자료로 충분하다는 긍정적 의견을 받았다고 13일(현지시각) 발표했다.
CDD는 X 염색체에 위치한 사이클린 의존성 키나제양 5형( cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5) 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 심각하고 희귀한 유전성 뇌전증이다. 조기에 발병하고 조절하기 어려운 발작 및 심각한 신경발달장애가 나타나는 게 특징적이다. 대부분의 어린이 환자는 스스로 걷거나 말하거나 먹을 수 없다. 현재 CDD를 위해 특별히 승인된 치료법은 없을 정도로 불응성 발작을 보인다.
매리너스는 C형(Type C) 회의를 통해 FDA에 데이터를 제공했으며 FDA는 이에 대해 서면 답변으로 긍정적 예비 의견을 전달했다. 매리너스는 이를 바탕으로 올해 1분기 말까지 NDA 사전 미팅을 준비하고 있다.
매리너스 최고경영자인 스코트 브라운스타인(Scott Braunstein) 박사는 “우리는 NDA 제출을 위한 3상의 유효성 및 안전성 데이터에 대한 FDA 평가에 만족한다”며 “올해 중반(2분기말)까지 FDA 심사를 위해 CDD 적응증을 대상으로 가낙솔론을 승인 제출할 예정”이라고 밝혔다.
매리너스는 지난해 9월 CDD 효능을 평가하기 위해 최초의 이중 맹검 위약 대조 임상 3상과 소아 환자를 대상으로 가낙솔론을 하루에 3회 투약해 평가한 임상 3상에서 도출된 긍정적 톱라인 연구결과를 보고했다. 가낙솔론 투여군은 28일간 주요 운동발작 빈도가 32.2%(중앙값) 감소한 반면 위약 투여군은 4.0% 감소하는 데 그쳐 1차 평가지표를 달성했다(p=0.002). 또 가낙솔론은 뛰어난 내약성을 보였으며 안전성 프로파일은 이전 임상과 일치했다. 임상시험 중 나타난 가장 흔한 부작용은 졸음으로 보고됐다.
브라운스타인 박사는 “가낙솔론은 다른 개발 프로그램에서 지속적인 진전을 보고 있다”며 “매리너스는 불응성 간질중첩증(Refractory Status Epilepticus, RSE) 환자를 정맥주사형 가녹솔론을 투여하는 RAISE 3상 임상 환자 모집을 계속하고 있다”고 설명했다. 그는 “코로나19로 새로운 임상시험 의료기관에 등록하는 시간이 길어지고 있지만 임상 결과가 나오는 최종 시기에 큰 영향을 미치지 않을 것”이라고 덧붙였다.
브라운스타인은 “PCDH19 관련 뇌전증에서 가낙솔론을 1일 3회 투여하면서 바이오마커로서 알로프레그나놀론 황산염(allopregnanolone sulfate)의 역할을 평가하는 2상 황산의 역할을 평가(개념증명 임상)하는 Violet 2상 임상도 궤도에 올라와 있다”며 “오는 3월에 이 임상 프로그램의 업데이트된 자료를 보여줄 수 있을 것”이라고 말했다. 또 2분기 말까지 결절성 경화증 복합질환(Tuberous Sclerosis Complex)에 대한 2상 임상을 도출할 수 있을 것으로 기대했다.
가낙솔론은 GABA-A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(Allosteric modulator, 수용체에 결합해 자극에 대한 수용체의 반응을 변화시키는 물질)로 성인 및 소아의 급성 또는 만성 뇌전증 환자의 치료 범위를 극대화하기 위해 정맥 및 경구 제형으로 개발되고 있다. 벤조디아제핀과 달리 GABA-A 수용체의 시냅스 및 시냅스외에 대해 작용해 항 발작, 항 우울, 항 불안 활성을 나타낸다. 성인과 어린이 등 총 1600명 이상의 피험자가 최대 4년 동안 치료용량 수준으로 투여받았다.
간질중첩증(status epilepticus)에 대한 3상 임상도 최근 시작했다. 이 뇌전증은 정상으로 돌아오지 않고 5분 이상 또는 5분 이내에 2 회 이상 발작이 지속되는 단일 발작을 말한다. 강직-간대성 경련(tonic-clonic convulsion)이라고 하며 일정 기간 발작했다가 자연적으로 완화되고 소실되는 게 보통이다. 그러나 발작기간이 지속되거나 발작 간격이 짧아 의식이 회복되기 전에 다음 발작이 일어나면 대발작이 되고 위험해진다.
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