2017년 12월 18일, 지금으로부터 3년여 전, 미국 식품의약국(FDA)는 ‘레버선천성흑암시(Leber congenital Amaurosis, LCA)’ 유전자치료제인 스파크테라퓨틱스(Spark Therapeutics) ‘럭스터나’(Luxturna, 성분명 Voretigene neparvovec-rzyl)를 허가하면서 유전자 이상질환을 획기적으로 치료하는 문이 처음으로 열렸다.

참고로 스파크테라퓨틱스는 2019년 2월 로슈에 48억달러에 인수됐고, 노바티스는 2018년 1월 럭스터나가 유럽연합 승인을 받자 유럽, 미국외 판권을 스파크테라퓨틱스로부터 양수했다. 
 
이후 FDA는 2019년 5월에 척수성근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 환자를 위한 노바티스의 ‘졸겐스마’(Zolgensma 성분명 오나셈노진 아베파보벡, Onasemnogene abeparvovec)를 두 번째로 승인했다. 이는 수십 개 생명공학기업과 제약사들이 임상시험을 시작할 수 있는 분위기를 제공했다.
 
혈우병, 겸상적혈구, 근육위축증을 포함한 다양한 질병을 위한 유전적 치료제들이 가시권에 나타나고 새로운 과학이 연구를 유발했다.
 
그러나 2021년에 접어들면서, 유전자치료 분야는 일련의 규제와 임상적 차질로 인해 낙관론이 희미해지면서 중요한 질문에 직면하고 있다. 투자기관인 파이퍼샌들러(Piper SAndler)의 애널리스트들은 9월에 유전자치료제 연구 현황을 분석하면서 “마치 사춘기의 기복이 만연해 있는 것 같다”고 썼다.
 
여기 올해 과학자들, 제약사, 투자자들은 다섯 가지 질문에 직면해 있다. 그들이 어떻게 대답하는지 단회성 유전자치료에 희망을 걸고 있는 환자와 가족들에게 매우 중요하다.
 
1. 최근의 주목받고 있는 잇따른 실패는 경고 신호인가?
 
지난해 흔한 혈액질환인 A형 혈우병에 대해 면밀히 평가받은 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical)의 혈우병 A 유전자 치료제 신약후보물질인 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)는 다소 쉽게 FDA 승인받을 것으로 예상됐다. 그러나 작년 8월 FDA는 놀랍게도 이 약의 승인을 거부했다. 개발사인 바이오마린에게 더 많은 임상 데이터를 모아달라고 요청했다.
 
다음 날, 미국 캘리포니아주 샌프란시스코에 위치한 오덴테스테라퓨틱스(Audentes Therapeutics)는 희귀 신경근육질환으로 자사의 실험적 유전자치료를 받은 후 세 번째 임상시험 참가자가 사망했다는 소식을 전했다. 이 비극은 유전자치료에서 과거의 안전 공포를 상기시켰지만, 현재 시험되고 있는 치료법들은 대체로 안전한 것처럼 보인다.
 
5개월도 채 지나지 않아 유전자치료 분야는 두 가지 차질을 빚고 있다. 지난해 12월 21일 벨기에 생명공학기업인 유니큐어(UniQure)는 연구 지원자에 생긴 간암으로 B형 혈우병에 대한 유전자치료 임상시험을 중단하고 발생 원인을 조사하고 있다.
 
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그리고 이 분야 최고 개발사 중 하나인 사렙타(Sarepta)는 SRP-9001 유전자치료제가 2상 임상 결과 운동기능능력 점수에서 위약군보다 나은 것을 입증하지 못해 주요 평가지표를 놓쳤다고 지난 8일 발표한 후, 뒤센근이영양증(DMD)에 대한 최상의 치료법인지에 대한 상당한 의구심에 직면하고 있다.
 
각각의 사유에 대해 제약사들은 나름과 낙관론과 차질을 빚은 이유를 설명하고 있다. 바이오마린은 여전히 승인을 받을 것으로 기대하고 있다. 오덴테스 임상은 시험 재개를 FDA로부터 허가받았다. 유니큐어는 간암 사례가 유전자치료와 관련이 있을 것 같지 않다고 추정하고 있다. 사렙타는 부정적인 데이터는 불운한 연구 설계의 산물이라고 주장했다.
 
종합해보면, 이같은 현상은 유전자치료제가 직면하고 있는 중요성과 불확실성 모두를 강하게 상기시켜준다.
 
4가지 사건 모두 단회성 유전자 치료에 대한 남아있는 걱정을 부각시켰다. 예컨대 록타비안 승인 거절은 FDA가 혈우병 환자들이 초기에 경험했던 인상적인 이익이 시간이 지남에 따라 감소할 수 있음을 우려한다는 판단으로 보인다.
 
오덴테스의 임상 연구에서 사망자 발생은 극도로 많은 양의 유전자치료제가 투여된 것에 대한 경각심을 재현했다. 연구자들은 특히 2000년대 초반 유전자치료제 연구에서 4명의 유아들이 백혈병에 걸린 후, 유전자를 대체하거나 위치를 변경하면 드물지만 암을 유발할 수 있다는 증거를 오랫동안 지켜봐 왔다. 사렙타의 부정적인 연구 결과는 놀라웠다. 왜냐하면 극적인 생물학적 이득의 초기 징후들이 모든 환자들에서 기능적 이득으로 뚜렷하게 나타나지는 않았기 때문이다.
 
전문가들은 유전자치료제가 드라마틱한 효과를 발휘할 수 있다는 약속을 이행할 수 있을 것으로 여전히 확신하고 있다. 그러나 최근 일련의 사건들은 이런 약속을 지키는데 예상보다 시간이 더 걸릴 수 있음을 시사해주고 있다.
 
2. FDA가 승인 기준을 높였는가?
 
‘공정이 곧 제품(The process is the product)’이라는 말은 까다로운 제조 기준을 가진 복잡한 유전자치료제에 종종 사용되는 진부한 표현이다.
 
에컨대 스파크테라퓨틱스(Spark Therapeutics)의 럭스터나 신약승인신청서에는 약 6만 페이지 분량의 대부분이 제약업계에서 말하는 ‘화학, 공정, 품질관리’(chemistry, manufacturing and controls: CMC)와 관련돼 있다.
 
대조적으로 유전자치료체의 치료적 근거는 개발자들이 목표로 삼고 있는 희귀 단성질환(monogenic diseases, 단일유전자에 의한 질환)의 많은 경우에 훨씬 명확하다. 만약 단일 유전자의 돌연변이가 질병으로 이어진다면, 그 유전자를 대체하거나 발현하지 않도록 묶어두는 게 큰 이익을 가져다 줄 것이다.
 
투자기관인 샤단(Chardan)의 애널리스트인 그볼라 아뮤사(Gbloa Amusa)는 유전자치료제와 화학 기반 약물을 비교하며 “유전의학은 산업화된 뜻밖의 발견이 아니며 종종 공학적인 문제와 관련된다”라고 말했다.
 
2020년, FDA는 유전자치료제 제조 공정를 면밀히 주시하고 있음을 충분히 알렸다. 사렙타, 보이저테라퓨틱스(Voyager Tehrapeutics), 아이오반스바이오테라퓨틱스(Iovance Biotherapeutics), 블루버드바이오(Bluebird bio) 등은 모두 FDA가 생산공정에 대한 새로운 세부사항 자료을 요청하자 개발 일정을 수정해야 했다. 아뮤사는 “FDA는 제약사들에게 기준을 높여야 한다고 강조하고 있다”고 덧붙였다.
 
FDA 관계자들은 데이터 요청이 급증하는 것은 임상시험을 통해 진출하는 기업 수가 급격히 증가한 결과라고 지적했다.
 
3. 유전자 편집 관련 주식들이 과열되었는가?
 
샤단의 애널리스트인 겔루아 리브셰츠(Geluah Livshits)는 유전자치료제애 대한 도전이 연거푸 좌절됐지만 2020년은 유전자편집 치료제에겐 ‘변혁의 해’였다고 한다.
 
이미 과학적인 돌파구로 널리 알려진 CRISPR 유전자 편집은 두 명의 초기 개척자인 제니퍼 다우드나(Jennifer Doudna)와 에마뉘엘 샤르팡티에(Emmanuelle Charpentier)가 2020년 노벨화학상을 수상함으로써 더 많은 명성을 얻었다.
 
작년은 또 초기 생명공학 진입기업들에게 중요한 발전을 가져왔다. 예를 들어 에디타스메디슨(Editas Medicine)과 인텔리아테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)는 인체 내부의 편집 기술에 CRISPR을 처음 활용했다.
 
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크리스퍼테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)와 그 파트너 버텍스(Vertex)는 CRISPR를 사용해 줄기세포를 편집하는 그들의 실험적 치료제가 2건의 초기 임상에서 겸상적혈구질환 또는 베타지중해성빈혈을 가진 첫 10명의 환자에서 예외적으로 잘 작동했음을 보여줬다.
 
이 데이터는 CRISPR 유전자가위의 임상적 사용이 실험실에서 나온 약속에 부합할 수 있다는 가장 구체적인 징조다. 이들 3개사의 치료법은 아직 초기 단계에 있지만, 그들의 발전은 상당한 투자자들의 열정을 불러 일으켰다.
 
크리스퍼테라퓨틱스, 에디타스, 인텔리아의 시장 가치는 총 250억달러에 달한다. 보다 정확한 형태의 유전자 편집을 사용하는 신생 기업 빔테라퓨틱스(Beam Therapeutics)의 가치는 거의 60억달러에 이른다.
 
빔테라퓨틱스의 존 에반스(John Evans) CEO는 “유전자치료는 큰 역할을 할 것”이라며 “하지만 개인적으로 지난 1년 정도 동안 가능하다면 유전자를 추가하는 것보다 편집하는 것이 낫다는 인식이 커지고 있다고 생각한다”고 말했다. 새로운 유전자 타깃을 발굴하는 것보다 유전자 편집기술을 향상시키는 게 더 중요하다는 의미다.
 
임상시험을 통해 이들 회사의 진가가 밝혀지겠지만 그때까지 유전자 편집 회사의 주가 상승은 점점 가치가 높아짐에 따라 지속 가능하지 않을 수 있다. 예를 들어 최근 상승세의 상당 부분은 전임상 단계 또는 초기 임상 단계 기업에 경험이 있는 투자자들보다는 증권거래 펀드를 통해 일반 투자자들로부터 자금이 유입돼 이뤄지고 있기 때문이다.
 
론카인베스트먼트(Loncar Investments)의 CEO인 브래드 론카(Brad Loncar)는 “어떤 종류의 입증을 할 시간이 다 됐다”며 “많은 회사들이 유사한 질병, 가장 흔하게는 겸상적혈구와 베타지중해빈혈을 타깃 질환으로 삼고 있다”고 덧붙였다.
 
4. 새로운 스타트업 기업들이 더 나은 기술을 개발할 수 있을까?
 
결함이 있는 유전자를 기능적인 유전자로 대체하는 연구를 맡으면서, 대부분의 과학자들은 유전자의 지시내용을 안전하게 전달하기 위해 두 가지 종류의 바이러스로 눈을 돌렸다.

유전자치료에는 대부분 아데노 관련 바이러스(Adeno-associated virus, AAV) 및 렌티바이러스(lentivirus)를 벡터로 사용한다. AAV는 면역원성이 낮고, 세포와 조직에서 유전자 도입 효율이 높아, 유전자 도입의 도구 또는 유전자 치료의 도구로 사용된다. AAV는 Adenovirus, Retrovirus, Lentivirus보다 안전하다고 알려져 있다.

대체로 AAV는 유전자 주사제 치료에 활용되는 렌티바이러스는 환자에서 추출한 세포의 유전자를 체외에서 다룰 때 쓰인다. AAV는 어떤 사람들에서 기존의 면역방어를 촉발해 유전자치료에 부적격한 환자 또는 좋지 않은 신약후보를 만들 수 있다. AAV는 세포내 episome(plasmid의 일종, 염색체 의존성 증식과 염색체 독립적 증식의 중간 형태를 취하는 유전단위) 같은 데서 머무르며 표적세포의 게놈에 통합되지 않는다.

반면 렌티바이러스는 자신의 DNA를 전달하기 위해 표적세포의 게놈에 직접 통합돼(결합해) 매우 안정적인 유전자 발현 양상을 보여준다. 렌티바이러스의 이런 특성은 어떤 면에서는 유용하지만 다른 면에서는 단점이 될 수 있다. 벡터 바이러스마다 장단점이 있는 것이다.