비알코올성지방간염(NASH, nonalcoholic steatohepatitis)의 주요 위험인자인 비만과 제2형 당뇨병 유병률이 증가하면서 전세계 NASH치료제 개발 열기도 뜨겁다. NASH를 적응증으로 허가받은 치료제가 아직 없지만 3상 임상에 들어간 신약후보물질이 4개이고, 진행 중인 2상 임상도 20건이 넘는다.

영국 시장조사기관 글로벌데이터는 지난해 세계 NASH치료제 시장은 약 6억달러(6500억원)로 연평균 45% 성장해 2026년에는 약 253억달러(27조4900억원)에 달할 것으로 전망했다.

NASH는 음주와 관계없이 간내 중성지방이 축적되는 비알코올성지방간질환(NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease)의 한 종류로 단순지방간(simple steatosis)보다 질병이 진행돼 간세포 손상 및 섬유화(fibrosis)가 관찰된다. NASH 환자 중 약 11%, 단순지방간 환자 중 약 1%는 15년 이내 간경변으로 진행하는 것으로 알려져 있다.

대한간학회의 ‘2013 비알코올성지방간질환 진료 가이드라인’에 따르면 해외조사 결과 비만수술을 받은 환자의 약 91%, 제2형 당뇨병 환자의 약 69%가 NAFLD를 동반했다. 국내 간 공여자 589명을 조직검사한 결과 51%가 NAFLD를 앓고 있었다. 서울·경기 지역 성인의 NAFLD 유병률은 2004년 11.5%에서 2010년 23.6%(남 31%, 여 16%)로 증가했다. NASH 유병률에 관한 통계 자료는 아직 없다. 

NAFLD 및 NASH의 현재 치료법은 식사·운동요법 등을 병행해 체중을 7~10% 감량하는 게 기본이다. 치아졸리딘디온(TZD, thiazolidinedione) 계열의 당뇨병치료제 등이 오프라벨(미허가 적응증에 의료진이 재량껏 처방) 처방되고 있다. 이밖에 항산화제인 비타민E 고용량요법, 스타틴(statin) 계열 고지혈증치료제 등이 일부 소규모 연구에서 관련 지표를 개선한 것으로 확인됐다.

TZD 제제는 지방조직에 주로 분포하는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마 작용제(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-γ agonist)로 PPAR-γ 기능을 활성화함으로써 혈당·지질 대사를 조절한다. 인슐린감수성(인슐린 반응도)를 높여 세포 내로 포도당 유입을 늘림으로써 혈당을 낮춘다. 또 지방세포 내로 유리지방산을 흡수해 혈중 지방산 농도를 감소시킨다.

TZD 제제인 한국다케다제약의 ‘액토스’(성분명 피오글리타존, pioglitazone), 종근당의 ‘듀비에’(로베글리타존, lobeglitazone)가 NAFLD를 동반한 제2형 당뇨병환자에서 지방간과 염증을 줄였다는 임상연구 결과가 각각 지난해 6월 ‘미국내과학학회지’(Annals of Internal Medicine) 및 ‘제76회 미국당뇨병학회 연례학술대회’에 소개됐다. 다만 이들 약은 간섬유화를 개선하지는 못했다.

신약으로는 프랑스 장피트(Genfit)의 엘라피브라노르(elafibranor)와 미국 인터셉트파마슈티컬즈(Intercept Pharmaceuticals)의 ‘오칼리바’(Ocaliva, 오베티콜린산, obeticholic acid, OCA)가 한 발 빠르게 NASH 3상 임상에 진입했다. 미국 앨러간의 세니크리비록(cenicriviroc), 길리어드사이언스의 세론세르팁(selonsertib)·심투주맙(simtuzumab), 브리스톨마이어스스퀴브(BMS)의 ‘BMS-986036’ 등 대형 제약사가 그 뒤를 쫓고 있다.

국내에서는 유한양행의 ‘YH25724’은 GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1, glucagon-like peptide-1) 수용체의 작용을 촉진하고, 호르몬의 한 종류인 섬유모세포성장인자21(FGF21, fibroblast growth factor 21)을 억제하는 이중기전으로 작용한다. 제2형 당뇨병 및 NASH 동물모델에 각각 투여한 결과 체중감소·혈당조절, 간 염증·섬유화·지방축적 개선 효과가 확인됐다. 연구결과는 지난해 11월 ‘미국간학회’(AASLD)에서 소개됐다. 주 1회 투여하는 주사제로 개발 중이다.

동아에스티는 DPP-4억제제(디펩티딜 펩티다아제-4,  dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) 당뇨병약 ‘슈가논’(에보글립틴, evogliptin)과 자사의 G단백질결합수용체 효능제(GPR119, G-protein-coupled receptor 119) 계열 당뇨병 신약후보물질 ‘DA-1241’을 결합한 NASH 복합제 개발을 검토하고 있다. 슈가논은 전임상 결과 NASH질환 동물모델에서 세니크리비록과 동등한 수준의 효과를 보였다.

장피트의 엘라피브라노르는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파·델타 작용제(PPAR-α·δ agonist)로 TZD 제제와 비슷하게 PPAR 기능을 활성화한다. PPAR-α·δ 수용체는 PPAR-γ 수용체보다 간·근육·췌장 베타세포에 많이 분포한다. 간섬유화가 1~3단계인 NASH 환자 2000명을 대상으로 72주간의 3상 임상 ‘RESOLVE-IT’을 진행 중이다. 연구는 2021년 12월에 종료될 예정이다. NASH 환자 270명이 참여한 52주간의 2b상 임상 ‘GOLDEN-505’ 결과 엘라피브라노르 투여군은 간섬유화 및 괴사염증(necroinflammatio) 악화 예방 등으로 평가한 치료반응률이 19%로 위약군의 11%보다 높았다.

간섬유화는 1단계 간문맥(portal), 2단계 간문맥주변부(periportal), 3단계 교상(bridging) 섬유화를 거쳐 4단계 간경변(cirrhosis)으로 악화된다. 간경변을 동반한 NASH 환자는 생존기간 중앙값이 5년으로 추정된다.

인터셉트의 오칼리바는 반합성(semi-synthetic) 담즙산 유사체로 담즙산 생합성을 조절하는 핵수용체인 파르네소이드X수용체(farnesoid X receptor, FXR)의 활성도를 100배 이상 상승시킨다. 간섬유화 2~3단계인 2370명의 NASH 환자를 대상으로 섬유화 개선 효과를 입증하기 위한 72주간의 3상 임상 ‘REGENERATE’을 진행 중이다. 연구는 2022년 10월에 종료될 예정이다. 이 약은 지난해 5월 미국 식품의약국(FDA)의 희귀의약품 신속허가 제도에 힘입어 원발성 담즙성담관염(PBC, primary biliary cholangitis)치료제로 시판승인을 받았다. 출시 후 지난 9월까지 이 약을 복용한 환자 중 19명이 사망해 NASH 적응증 확대가 쉽지 않을 전망이다.

앨러간의 세니크리비록은 제2형 및 5형 케모카인수용체 억제제(CC chemokine receptor type 2·5 inhibitors, CC2i 및 CC5i)로 염증반응을 조절해 간섬유화를 개선한다. 케모카인은 면역단백질인 사이토카인의 한 종류이다. 지난 4월 간섬유화 2~3단계인 NASH 환자 2000명을 대상으로 52주간의 3상 임상 ‘AURORA’을 시작했다. 2019년 7월까지 유효성 평가를 끝낼 계획이다. 국내 개발·판매권은 동아에스티가 갖고 있다. 이 약은 NASH 환자 289명을 대상으로 52주간 진행된 2b상 임상 ‘CENTAUR NASH’에서 간섬유화를 1단계 이상 감소시켰다. 다만 연구의 유효성 평가 목표였던 NAFLD활성도(NAFLD Activity Score, NAS, 0~8점, 점숙 높을수록 심각)를 2점 이상 낮추는 데 실패했다.

길리어드의 세론세르팁은 세포자살 인산화효소1 억제제(apoptosis signal-regulated kinase-1 inhibitor, ASK1i)로 간세포의 사멸과 섬유화를 막는다. 지난 2월 간섬유화 3단계 및 4단계인 NASH 환자 800명을 대상으로 각각 48주간의 3상 임상 ‘Stella 3’과 ‘Stella 4’를 시작했다.

간섬유화 2~3단계인 NASH 환자를 대상으로 24주간 진행한 2상 임상에서 이 약을 리실산화효소유사체2 억제제(LOXL2i, Lysyl oxidase-like 2 inhibitor)인 심투주맙과 병용한 결과 심투주맙 단일제 대비 효과가 상승했다. 심투주맙은 길리어드가 개발 중인 단클론항체로 주사 투여한다. 세론세르팁 18㎎·심투주맙 병용군은 간섬유화가 한 단계 이상 감소한 환자 비율이 43%(30명 중 13명)로 심투주맙 단일군의 20%(10명 중 2명)보다 많았다. 간경변으로 악화된 비율이 3%(30명 중 1명)으로 심투주맙 단일군의 20%보다 낮았다.

BMS-986036은 재조합 사람 섬유모세포성장인자21 억제제(fibroblast growth factor 21 inhibitor, FGF21i)로 간섬유화 1~3단계이고, 전체 간세포의 10% 이상에서 지방이 축적된 NASH 환자 74명이 참여한 2상 임상에서 유효성을 입증했다. 16주간 10㎎을 매일 주사한 결과 간세포 지방축적률이 6.8% 감소한 반면 위약군은 1.3% 줄어든 데 그쳤다.