길리어드 젠보야, INSTI 복합제 ‘스트리빌드’ TDF 성분 교체 … 신장독성·골밀도 감소 부작용 개선


후천성면역결핍증(AIDS, 에이즈) 치료제는 약물의 효과를 단시간에 평가할 수 있어 다른 질환 약제보다 개발 속도가 빠르다. 에이즈는 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염으로 체내 면역력이 크게 떨어져 세균 등 독성물질이 공격해도 방어하지 못하는 질환이다.

에이즈치료제의 효능은 보조(CD4+) T면역세포의 수치가 얼마나 잘 오르는지, 말초혈액 검사로 HIV의 유전물질인 RNA가 얼마나 잘 억제되는지를 기준으로 평가한다. 보조 T세포의 기능이 저하되면 B림프구가 항체를 제대로 생산할 수 없다.

지난 9월 길리어드사이언스코리아는 새로운 항인간면역결핍바이러스(anti-HIV) 복합제로 ‘젠보야’(성분명 엘비테그라비르·코비시스타트·엠트리시타빈·테노포비르 알라페나미드푸마르산염, elvitegravir·cobicistat·emtricitabine·tenofovir alafenamide fumarate(TAF))를 선보였다.
2014년 출시한 ‘스트리빌드’(성분명 엘비테그라비르·코비시스타트·엠트리시타빈·테노포비르 디소프록실 푸마르산염, elvitegravir·cobicistat·emtricitabine·tenofovir disoproxil fumarate(TDF)) 성분 중 테노포비르염을 TDF에서 TAF로 바꿔 단백뇨 등 신장독성과 골밀도감소 등 부작용 위험을 낮췄다. 스트리빌드는 세계 최초의 통합효소억제제(INSTI, integrase strand transfer Inhibitor) 기반 단일정복합제((single tablet regimen)다.

지난해 글락소스미스클라인(GSK) 한국법인은 2014년 발매한 복합제 ‘트리멕’(성분명 돌루테그라비르·아바카비르·라미부딘, dolutegravir·abacavir·lamivudine)에서 2세대 통합효소억제제인 돌루테그라비르(dolutegravir)만 분리한 단일제 ‘티비케이’(성분명 돌루테그라비르)를 출시했다.

티비케이는 기존 한국MSD의 ‘이센트레스’(성분명 랄테그라비르, raltegravir)나 길리어드의 엘비테그라비르보다 복용 편의성이 높고 내성이나 약물 상호작용 위험이 낮은 것으로 평가받고 있다. 음식 섭취와 관계 없이 1일 1회 투여한다. 1세대 통합효소억제제인 이센트레스는 식사와 관계 없이 1일 2회 투약한다.

엘비테그라비르는 약효 촉진제(performance-enhancing drug)인 코비시스타트와 같이 써야한다. 또 1일 1회 음식과 함께 복용한다. 코비시스타트는 엘비테그라비르가 간효소에 의해 분해되는 것을 막아 혈중 약물농도를 높인다.

1996년 고강도 항레트로바이러스치료(칵테일치료, HAART, highly active antiretroviral therapy)라 불리는 3제 병합요법이 등장하면서 에이즈 환자는 평생 약을 복용하면 일상 생활을 할 수 있게 됐다. 현재의 치료제는 인간면역결핍바이러스를 환자의 체내에서 완전히 제거하지 못하므로 치료를 중단하면 에이즈가 재발한다.

항HIV제는 약물의 작용 기전과 화학구조에 따라 △뉴클레오시드유사체 역전사효소억제제(NRTI, nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor) △비(非)뉴클레오시드유사체 역전사효소억제제(NNRTI, non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor) △단백분해효소억제제(PI, protease inhibitor) △통합효소억제제(INSTI) 등으로 나뉜다. 사용되고 있는 성분만 20여종에 달한다.

참고로 HIV는 RNA를 유전물질로 하는 레트로바이러스에 속한다. 숙주세포에 침입한 다음 자신의 역전사효소를 이용해 이중가닥의 DNA를 만든다. 통합효소는 바이러스의 DNA가 숙주의 염색체(DNA) 속으로 끼어 들어가는 데 필요하다. 이후 바이러스DNA(proviral DNA)는 일련의 과정을 거쳐 미성숙한 HIV단백으로 번역된다. 단백분해효소는 이 HIV단백을 절단해 바이러스를 구성하는 성숙한 단백을 생성한다. 만들어진 HIV는 이같은 과정을 반복해 증식한다. 뉴클레오시드에 인산기가 결합하면 DNA 또는 RNA 등 유전물질의 구성 성분인 뉴크레오티드(nucleotide)가 된다.

3제 병합요법으로 보통 NRTI제제 성분 2개에 다른 기전의 약제 성분 하나를 합쳐 사용한다. 다른 계열의 약제보다 최근 개발된 INSTI제제는 기존 약에 내성이 생긴 환자도 사용할 수 있고 부작용이 적은 게 장점이다. 에이즈 신약인 스토리빌드와 젠보야, 트리멕 등은 모두 NRTI 성분 2개에 INSTI 성분 하나를 알약 하나에 담은 복합제다. 이들 복합제는 환자의 복약순응도를 높일 것으로 기대된다.
 
젠보야는 항레트로바이러스 치료경험이 없는 성인 HIV 감염 환자를 대상으로 한 대규모 임상연구 결과 치료 48주차에 환자의 92%가 HIV바이러스 억제효과를 달성했다. 스트리빌드가 환자의 90%에서 억제효과를 보인 것과 비교해 비열등성이 입증됐다. 평균 단백뇨 수치는 젠보야군에서 3% 감소한 반면 스트리빌드군은 20% 증가했다. 엉덩이뼈와 척추뼈의 골밀도 변화는 젠보야군에서 각각 0.7%, 1.3% 감소했지만 스트리빌드군에선 각각 3%, 2.9%로 더 많이 떨어졌다.

단일 성분 제제인 티비케이 기반 3제 요법을 항레트로바이러스 치료를 받은 적 없는 환자에 시행한 3건의 임상연구 결과 티비케이 관련 내성이 발생하지 않은 것으로 보고돼 의료진의 주목을 끌었다. 또 NNRTI제제인 MSD의 ‘스토크린’(성분명 에파비렌즈, efavirenz)과 PI제제인 얀센의 ‘프레지스타’(성분명 다루나비르, darunavir)보다 뛰어난 효과를 보였다.

마크 보이드(Mark Boyd) 호주 뉴사우스웨일스 의대 산하 커비연구소 교수는 “티비케이가 치료 48주 만에 NNRTI제제인 MSD의 ‘스토크린’(성분명 에파비렌즈, efavirenz) 대비 우월성을 입증한 반면 같은 계열의 이센트레스는 4~5년이 걸렸다”며 “이는 티비케이가 통합효소와 결합해 있는 시간이 이센트렌스보다 10배가량 더 길기 때문일 것”이라고 말했다.

미국 블룸버그통신이 시장조사한 결과 글로벌 제약사 길리어드, GSK, BMS(브리스톨마이어스스퀴브), 얀센(존슨앤드존슨), MSD(미국 머크), 애브비 등 6곳의 지난해 항HIV제 판매액은 총 215억8900만달러(약 26조492억원)다. 이 중 길리어드 치료제의 매출 비중이 50.8%(109억7000만달러)로 압도적인 1위를 차지했다. GSK 15.7%, BMS 11.2%, 얀센 10.1%, MSD 7.1%(15억4100만달러), 애브비 5%(10억69만달러)가 그 뒤를 이었다.
2020년에는 총 판매액이 253억300만달러(약 30조5305억원)로 늘고 길리어드와 GSK의 점유율이 각각 56.8%, 27.6%로 상승할 것으로 전망했다.

유엔에이즈(유엔 산하 에이즈 전담기구)에 따르면 2014년 한 해 동안 HIV에 새로 감염된 환자 수는 국내 거주자 1191명(한국인 1081명, 외국인 110명) 포함 약 200만명이다. 전세계 성인 환자의 약 41%, 소아 환자의 약 32%가 항HIV제로 치료받고 있는 것으로 알려져 있다. 2010년 약 23%, 14% 대비 2배가량 향상됐으나 치료비 등 환자의 접근성 문제는 개선해야 한다. 

국내 항HIV제 시장 규모는 600~700억원대를 형성하고 있다. 에이즈 신약의 정당 급여가는 스트리빌드가 2만6900원, 트리멕 2만7700원, 티비케이 1만8700원 등이다. 길리어드사이언스코리아는 내년 초 젠보야의 급여등재를 목표로 관련 절차를 밟고 있다.