한국오노약품공업과 한국BMS제약이 공동 판매하는 PD-1 억제제 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙, Nivolumab)와 CTLA-4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙, Ipilimumab) 병용요법이 지난 7월 10일, 식품의약품안전처로부터 절제 불가능한 또는 전이성 간세포암의 1차 치료제로 허가를 받았다.   

이에 따라 면역관문억제제 병용요법 중 간암 1차 치료제로 처방이 가능한 면역관문억제제 병용요법은 △로슈의 PD-L1 면역관문억제제인 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)과 혈관내피세포성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF) 억제 단일클론항체 겸 신생혈관억제제인 ‘아바스틴주’(Avastin 성분명 베바시주맙 bevacizumab)의 병용요법 △ 아스트라제네카의 PD-L1 억제제인 ‘임핀지주’(Imfinzi 성분명 더발루맙 Durvalumab)와 CTLA-4 억제제인 ‘이뮤도주’(Imjudo 성분명 트레멜리무맙 tremelimumab) 병용요법에 이어 △옵디보+여보이 병용요법이 추가됐다.

미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)는 단독요법제, 2차 이상 치료제로 허가돼 있으며 아직 급여권에 진입하지 못했다. 키트루다는 ‘이전에 PD-1/PD-L1 요법을 제외한 전신 요법으로 치료 받은 B형간염 관련 간세포암 환자의 치료’라는 적응증을 갖고 있어 간암에서는 다소 집중하지 않는 양상이다.

이 중 간세포암 1차 치료에서 건강보험이 적용되는 면역관문억제제 병용요법은 티쎈트릭+아바스틴이 유일하다. 하지만 최근 임핀지+이뮤도 병용요법이 간세포암 1차 치료제 급여를 위한 건강보험심사평가원 암질화심의위원회를 통과했다. 옵디보+여보이 병용요법도 급여 등재를 위한 서류 제출을 완료한 상태다.

한국오노약품공업과 한국BMS제약은 22일 서울 소공동 더플라자호텔에서 옵디보 간암 1차 적응증 확대를 기념해 기자간담회를 개최하고 관련 3상 임상시험인 ‘CheckMate-9DW’ 주요 데이터를 소개하고 경쟁약에 대해 갖는 우위를 설명했다.

한국오노약품공업과 한국BMS제약은 22일 더플라자 서울에서 옵디보 간세포암 1차 적응증 확대를 기념해 기자간담회를 개최했다. 이날 간담회에서는 간세포암 1차 적응증 허가에 기반이 된 CheckMate-9DW 3상 임상시험 데이터가 공개됐다.

CheckMate-9DW 임상에서 옵디보+여보이 병용요법(335명)은 현재 표준치료인 ‘소라페닙’(오리지널 제품명 바이엘 ‘넥사바’) 또는 렌바티닙(오리지널 에자이 ‘렌비마’) 단독요법(총 333명, 대조군)과 비교했다.

대조약인 소라페닙과 렌바티닙은 모두 티로신키나제 억제제이지미나 렌바티닙이 더 나은 치료반응률과 무진행생존기간을 보인 것으로 알려져 의사들이 주로 렌바티닙을 처방했다. 

이 임상에서 추적관찰기간 중앙값 35.2개월 시점에서 병용군의 전체생존기간(OS) 중앙값은 23.7개월(95% CI: 18.8-29.4)로 확인됐다. 대조군은 20.5개월(95% CI: 17.5–22.5)로, 병용군의 사망 위험은 21% 낮았다(HR 0.79, 95% CI: 0.65–0.96). 2년과 3년 시점에서 확인된 병용군의 전체생존율은 각각 49%, 38%로, 대조군의 39%, 24%를 상회했다.

객관적 반응률(ORR)은 옵디보-여보이 병용군에서 36%(95% CI: 31–42)로, 대조군 13%(95% CI: 10–17) 대비 약 3배 높았다. 완전관해(CR)를 달성한 비율도 병용군은 7%로, 대조군의 2%에 비해 유의하게 개선됐다. 객관적 반응을 보인 환자군을 대상으로 분석한 반응지속기간(DOR) 중앙값은 병용군에서 30.4개월(95% CI: 21.2–NE), 대조군은 12.9개월(95% CI: 10.2–31.2)로, 장기적이고 지속적인 치료 혜택이 확인됐다.   김도영 연세대 세브란스병원 소화기내과 교수(왼쪽), 유창훈 서울아산병원 종양내과 교수가 22일 한국오노약품공업 주최 기자간담회에서 옵디보+여보이 병용요법의 간암 치료효과를 설명하고 있다. 기자간담회에서 김도영 연세대 세브란스병원 소화기내과 교수는 “기존 간세포암 1차 치료에 허가된 치료제들의 임상 연구는 대부분 소라페닙만을 대조군으로 설정해 유효성을 비교했으나, CheckMate-9DW 연구는 소라페닙보다 상대적으로 최신이고 우위를 보이는 치료 옵션으로 사용되고 있는 렌바티닙을 대조군으로 설정한 게 다르다”고 설명했다. 그는 “전체 대조군 중 렌바티닙을 투여한 환자 비율이 85%를 차지해, 현재 임상 환경과 유사한 조건에서 옵디보+여보이 병용요법의 우월성을 확인한 게 의미가 있다”고 강조했다. 

이어 “CheckMate-9DW 연구 결과 3년 차까지 소라페닙 또는 렌바티닙 대비 옵디보+여보이 병용요법의 개선된 전체생존 이점이 유지됐다”며 “이중(二重) 면역항암요법으로서 지속적인 효과가 뒷받침된 결과”라고 강조했다.

유창훈 서울아산병원 종양내과 교수는 티쎈트릭+아바스틴 병용요법과 관련, “아바스틴은 VEGF 억제제로서 암세포로의 혈액공급을 차단한다”며 “이런 과정에서 미세혈관을 손상시켜 위궤양, 장천공, 신장질환, 심혈관질환, 혈전색전증, 정맥류 등을 초래할 수 있기 때문에 이들 질환을 갖고 있으면 아바스틴 처방이 어렵다”고 말했다.

유 교수는 "아바스틴은 병용요법에서 꼭 필요한 조합은 아니라고 생각한다"며 "혈압을 올리고, 출혈(안내출혈, 종양관련 출혈, 폐출혈, 정맥류출혈 등)을 초래하고, 단백뇨 위험을 높이기 때문"이라고 지적했다. 

그는 “아바스틴 사용이 불가능한 환자에게는 다른 대안이 불가피하다”며 “진료를 보는 환자 10명 중 1명은 이런 동반질환이 있어 티쎈트릭 병용요법에 어려움을 겪고 있다”고 말했다. 이어 “세 가지 약제(티쎈트릭, 임핀지, 옵디보)의 직접비교(head to head) 임상이 없기 때문에 특정 약물의 효과가 더 뛰어나다고 말할 순 없지만 환자의 상태에 따라 처방이 이뤄질 것”이라며 “2~3년 뒤 세 표준요법의 임상현장 리얼데이터가 나오면 우열이 가려질 것”이라고 덧붙였다.

유 교수는 “이 임상연구에서 6개월 이내에 종양의 크기가 30% 이상 줄어든 환자 중 상당수가 장기간 반응을 유지했다”면서 “일반적으로 간세포암 환자들은 처음에 치료반응을 보이다가도 2~3개월마다 컴퓨터단층촬영(CT) 검사로 체크하면 다시 진행하는 양상을 띠는데, 옵디보+여보이 병용요법으로 초기에 반응이 나타난 환자는 3년간 큰 문제 없이 지낼 수도 있을 것”이라고 전망했다. 즉 초기반응이 나쁘면 장기 생존을 기대하기 어렵지만, 반대로 좋을 경우 장기 생존이 유력하다는 의미다. 아울러 1차요법제로 옵디보 병용요법이 성공적인 결과를 얻지 못한다면 렌바티닙 1차 요법으로 전환하는 게 바람직할 것이라고 추천했다.  

유 교수는 여러차례 업그레이드된 옵디보+여보이 병용요법의 임상 데이터에서 간세포암의 질병 부담이 큰 아시아인 대상 하위분석 결과를 소개했다. 이에 따르면 아시아인 환자는 병용요법의 전체생존기간 중앙값이 34.0개월에 달해 대조군의 22.5개월을 압도했다. 34.0개월은 전체 병용군의 성적인 23.7개월보다 두드러진 것으로, 아시아인 환자에게 더 효과적임을 시사한다. 

김도영 교수는 임핀지+이뮤도 병용요법과 관련, “약리기전으로 볼 때 옵디보+여보이 병용요법과 같은 조합이지만 이뮤도는 제1 치료주기에 딱 한번만 투여하고 이후에는 임핀지를 4주 간격으로 유지요법 형태로 투여한다”며 “병용요법이라기보다는 사실상 임핀지 단독 유지요법에 가깝다”고 말했다. 그는 “임상과정에서 이뮤도의 유효성이 강력한 것으로 확인됐지만 그만큼 부작용도 강해 이뮤도가 단회요법제로 설정된 것으로 알려져 있다”고 설명했다.

이뮤도는 면역매개성(면역저하로 인한) 폐렴, 간염, 결장염, 갑상선염, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 신장염, 당뇨병, 피부염, 심근염, 근육염, 길랭바레증후군 등을 초래할 수 있다. 

결국 옵디보 병용요법이 임상현장에서 널리 처방되려면 급여권 진입이 관건이다. 임핀지 병용요법은 지난해 암질심은 통과했지만 약제급여평가위원회에 아직 상정되지 못한 상황이다.

이충훈 한국오노약품공업 의학부 이사는 “급여 신청 관련 서류가 이미 제출돼 있다”며 “간세포암은 미충족 의료수요가 큰 암종인 만큼 접근성 향상을 위해 치열하게 고민하고 있다”고 말했다.