이달 1일부터 JAK억제제 중 최초로 선택적 JAK1억제제 ‘린버크서방정’(RINVOQ, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)이 건선성관절염 1차 치료제로 건강보험 급여를 받는다. 린버크는 하나 이상의 항류마티스제제 (DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인 (18세 이상)의 활동성 건선성관절염의 치료제로 허가돼 있다. 

통상 이 질환의 치료는 1차로 전통합성항류마티스제(conventinal synthetic DMARD, csDMARD)를 사용하고, 이에 효과가 없는 경우 주사제인 생물학적 제제(biological DMARD, bDMARDs) 또는 경구제인 표적합성 항류마티스제 (target synthetic DMARD, tsDMARDs)를 사용할 수 있다.

bDMARD(TNF-a억제제, IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제)로 치료한 뒤 효과가 없을 경우에 tsDMARD(JAK억제제, PDE4억제제)를 2차 치료제로 쓰는 게 자가면역성질환에서의 급여 관행이다. 

건강보험심사평가원은 새로운 약제를 급여 등재할 때 기존 약제보다 확실한 임상적 유용성이 없으면 기존 약제 다음 차수로 쓸 수 있도록 보험급여를 허용한다. 그러나 이례적으로 린버크는 TNF-a억제제와 같은 조건으로 이번에 급여를 받았다.

경구약인 린버크는 임상적 유용성을 확보한데다 피하주사 또는 정맥주사 일색인 기존 치료제보다 편리하고, 약제비에서도 비용 대비 효과성이 인정받아 조기 급여 및 1차 급여 진입이 가능한 것으로 평가된다.

한국애브비는 린버크의 건선성관절염 급여를 기념해 서울 반포동 매리어트호텔에서 기자간담회를 갖고 최신 임상연구 데이터를 공유하고 임상적 가치를 설명했다.

린버크는 국내 류마티스 질환 치료에 사용 중인 4가지 JAK억제제(화이자 젤잔즈정(토파시티닙), 릴리의 올루미언트정(바리시티닙), 에자이 지셀레카정(필고티닙), 애브비 린버크) 중 가장 많은 적응증과 급여를 받고 있다.  린버크의 적응증은 류마티스관절염, 건선성관절염, 강직성척추염, 비방사선학적 축성 척추관절염, 아토피피부염, 궤양성대장염, 크론병 등 7가지다. 이 중 비방사선학적 축성 척추관절염(현재 국내에 급여된 치료제 전무)을 제외한 모든 적응증이 급여에 들어갔다.

참고로 JAK억제제 중 화이자의 시빈코정(아브로시티닙), 화이자의 리트풀로정(리틀레시티닙)은 각각 아토피피부염, 원형탈모증에만 적응증을 갖고 있다. 

린버크는 주사 투여를 해야 하는 기존 생물학적제제와 비교해 경구제여서 경쟁 우위가 있다. 주사 자체의 고통과 번거로움도 문제지만, 여행이나 출장 과정에서 주사제를 휴대 및 보관하는 게 쉬운 일이 아니다. 특히 건선성관절염은 손가락 관절염 증상으로 인해 자가 피하주사를 놓는 게 환자에겐 큰 부담이어서 경구약이 큰 이점을 지닌다. 

현재 건선성관절염 치료에서 생물학적제제인 TNF-a억제제는 2010년 에타너셉트 성분을 필두로 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리주맙 등 4가지 성분이 급여를 적용받고 있다. 

이들 제제는 건선성관절염에서 첫 투약 3개월 시점에 평가한 다음 효과가 있으면 이후 3개월 간격으로 2회 재평가를 하고 6개월 간격으로 연장하게 된다. 복잡한 평가 과정을 거치는 이유는 TNF-a억제제가 류마티스 관절염 급여에 들어올 때 이런 식으로 받았기 때문이다.

이후 급여 기준이 너무 까다롭다는 의견에 따라 류마티스 관절염 급여 기준은 개선했지만, 건선성 관절염은 여전히 이런 기준이 적용되고 있다. 

이후 출시된 IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제는 TNF-a억제제 같은 문제를 개선하자는 관점에서 임상 연구에 근거한 급여 기준을 설정했다. 첫 투여 이후 6개월 시점에 평가하고, 효과가 있으면 6개월 연장해서 평가하는 방식을 인정한다.

가장 최근에 건선 관절염으로 허가된 JAK억제제 린버크는 투약 3개월 시점에 평가해서 호전이 확인되면 이후 6개월마다 급여를 인정한다. 즉, TNF-a억제제와 동일하다. 바로 이 부분이 매우 이례적인 급여 등재로 여겨진다.홍승재 경희대병원 류마티스내과 교수가 25일 '린버크'의 건선성관절염 치료 유용성을 설명하고 있다. 

기자간담회에서 홍승재 대한류마티스학회 보험이사(경희대병원 류마티스내과 교수)는 “환자가 빠른 효과를 보여야 3개월 만에 평가를 통과할 수 있다”며 “3개월 만에 평가기준을 통과했다는 것은 린버크 초기 반응이 굉장히 빠르게 나타났음을 입증하는 지표”라고 설명했다.

2010년까지 건선성관절염 치료제는 개발되지 않았다. 2000년대까지 전통적으로 류마티스 관절염 치료제 DMARDs(Disease-modifying antirheumatic drugs, 질병 조절 항 류마티스 약제)인 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진 등으로 건선성관절염을 치료했다. 

부족한 효과로 2010년대 이후 bDMARD의 일종인 TNF-a억제제를 사용하게 됐다. 강직성 척추염에 굉장히 좋았고, 건선성관절염에서도 일부 효과를 보였다.

그 다음으로 건선과 건선성관절염 치료제로 부각된 bDMARD(IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제)가 개발돼 좋은 효과를 봤지만 주사제형이라는 게 한계로 지적됐다.

이후 표적합성 항류마티스제(tsDMARD)가 허가돼 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선성관절염 치료제로 등장했다. tsDMARD 중 PDE4 억제제인 아프레밀라스트(Apremilast, 상품명: 오테즐라)는 세포 내 cAMP 농도를 높여 항염증 효과를 나타내지만 효능이 떨어지고 소화기계 부작용(설사와 구역), 체중감소, 심계항진, 무력감, 우울증 등의 부작용을 초래하는 게 단점이다.

건선성관절염 질환에서 JAK억제제 중 린버크와 젤잔즈(토파시티닙)만 적응증을 받았고, 급여화에 성공한 것은 린버크뿐이다.

현재 건선 관절염 치료는 2023년 류마티스 관절염 치료 기반으로 발표된 EULAR 가이드라인을 지침으로 하고 있다. 1차 치료에서 MTX 기반 csDMARD가 효과가 없으면 2차에서 생물학적제제를 쓰고, 이 또한 효과가 없으면 JAK억제제를 같이 사용한다. 

bDMARD(TNF-a억제제, IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제)를 사용하면서 효과가 없으면 JAK억제제를 쓰라는 것인데, 가이드라인과 달리 국내 급여 기준은 린버크를 TNF-a억제제와 함께 1차부터 급여가 가능하도록 허가했다.

급여 기준을 보면 bDMARD(TNF-a억제제, IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제)중에 TNF-a억제제 휴미라(아달리무맙), 엔브렐(에타너셉트), 레미케이드(인플릭시맙) 3종류가 1차 약제이다. 이 중 레미케이드는 유일하게 피하주사가 아닌 정맥주사다. 물론 셀트리온이 내놓은 인플릭시맙 피하주사제인 ‘램시마SC’라는 바이오시밀러가 있긴 하다. 

나머지 IL억제제인 코센틱스(세쿠기누맙), 탈츠(익세키주맙), 스텔라라(우스테키누맙), 트렘피어(구셀쿠맙), 스카이리치(리산키주맙)와 TNF-a억제제 심퍼니(골리무맙)는 모두 2차 급여를 받고 있다.

한국애브비의 린버크는 예외적으로 후발 약제인 린버크를 예외적으로 TNF-a억제제와 동일하게 1차부터 급여로 쓸 수 있도록 승인받는 데 성공했다. 유일한 경구제라는 점이 높은 평가를 받은 것이다.

건선성관절염 치료에서 궁긍적인 목표는 관절 파괴와 장애를 막는 것이다. 홍 이사는 “이런 관점에서 가급적 일찍 bDMARD(TNF-a억제제, IL-17A억제제, IL-12/23억제제, IL-23억제제)나 tsDMARD(JAK억제제, PDE4억제제)를 쓰는 게 좋다”며 “생물학적제제는 효과는 좋은 데 주사제라는 제한이 있다며 경구약인 린버크가 선호될 이유가 충분하다”고 말했다.

홍 교수는 “건선성관절염은 관절 염증과 피부 증상이 동반된 전신성 만성 염증성 질환으로, 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미친다”며 “건선성관절염 치료는 염증과 증상이 거의 없는 상태인 관해 및 낮은 질병활성도 도달을 목표로 하는데, 린버크는 생물학적제제 치료 경험에 관계없이, 치료 12주부터 관절 증상 개선 및 피부개선, 신체 기능 회복, 피로도 감소와 같은 환자의 삶의 질 향상에 있어 유의미한 개선을 확인해 환자들에 유용한 치료 옵션이 될 것”이라고 강조했다.

건선성관절염은 대부분의 경우 관절염보다 피부 증상이 먼저 나타나고, 축성 건선성관절염, 피부 건선, 손발톱병변(44~83%), 말초관절염(90%), 손발가락염, 골부착염(힘줄의 염증, 33~54%) 등이 전신에 걸쳐 복합적으로 나타난다. 일반적으로 류마티스 관절염은 작은 관절에서 시작되지만, 건선성 관절염은 다양한 관절에서 나타나는 게 차이점이다. 

린버크는 중등증~중증 성인 활동성 및 진행성 건선성관절염 치료에서 12주차에 위약군, 아달리무맙 대비 더 높은 ACR 20/50/70 반응 등 관절증상 개선 지표의 개선을 보였다. ACR 20의 경우 린버크는 70.6%, 아달리무맙 65.0%, 위약은 36.2%였다. 가짜약의 효과가 36.2%나 된다는 것은 그만큼 플라시보 효과가 자가면역성질환에서 크게 작용한다는 것을 의미한다. 

1개 이상의 생물학적 항류마티스제에 반응이 불충분하거나 이상반응으로 사용할 수 없는 환자 642명을 대상으로 한 SELECT-PsA2 3상 임상연구에서 린버크 15mg을 투여받은 환자는 12주차에 위약군 (24.1%)보다 유의하게 높은 ACR20 반응(56.9%)을 달성하면서 1차 유효성 평가지표를 충족했다 (P<0.001).</p>

린버크 15mg의 ACR20/50/70 반응률은 치료 초기부터 위약군 대비 빠르고 높게 상승했으며, 152주까지 효과가 지속적으로 유지되었다.

치료 24주차에 위약에서 린버크15mg으로 전환한 환자의 반응률도 처음부터 린버크15mg를 투약한 환자와 유사한 수준으로 도달했으며, 효과가 152주까지 지속됨을 확인했다.

한편 홍 교수는 “린버크는 건선성관절염을 포함한 다양한 류마티스질환에서 생물학적제제와 동일한 기준으로 보험급여를 적용받는데, 유독 강직척추염에서는 생물학적제제 치료 실패 이후에만 보험급여 적용이 가능하다”며 “이는 향후 제도적 개선이 필요한 부분”이라고 강조했다.

다만 린버크는 일반적인 JAK억제제와 마찬가지로 대상포진, 결핵, 폐렴, 연조직염, 구강 또는 식도 칸디다증 등에 노출될 위험이 높아진다. TNF-α 억제제는 결핵 과립을 파괴해 잠복결핵을 활성결핵으로 악화시킬 우려가 있다. 따라서 이에 대한 모니터링 및 사전 결핵치료, 사전 예방접종(대상포진 및 폐렴 백신)이 요구된다. 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자도 다른 대안이 없는 경우에 한해 린버크를 쓸 수 있다. 토파시티닙 등 상당수 JAK 억제제가 이런 위험을 올린다고 연구돼 있기 때문이다.