지난 7월 20일 미국심장협회(American Heart Association, AHA), 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC), 미국 임상약학회(American College of Clinical Pharmacy,  ACCP). 미국심장병예방협회(American Society of Preventive Cardiology, ASPC), 미국국립지질협회(National lipid Association, NLA), 심혈관질환예방간호협회(Preventive Cardiovascular Nursing Association, PCNA) 등 6개 의학단체가 미국 심장학회의 저널인 JACC(jourall of american college of cardiology)에 ‘만성 관상동맥질환 환자관리를 위한 임상실무지침위원회의 보고서(환자관리 가이드라인)’ 2023년판을 발표했다.  

이번 지침은 2012년 이후 11년 만에 개정된 것으로, 그동안의 진행된 연구 결과를 반영해 모든 권고 사항들이 새롭게 정리됐다. 주된 내용은 만성관상동맥질환(CCD)에 쓰는 의약품 중 권고할 것과 그렇지 못한 것을 최신 연구내용에 근거해 가이드라인을 설정한 것이다. 123페이지 정도의 요약본에 나온 주된 내용은 SGLT-2 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 베타차단제, 벰페도인산, 인클리시란 등 여러 약물에 관한 권장사항을 업데이트했다.

이 중 오메가-3 지방산에 관한 내용은 대략 2페이지 정도였다. 대다수 국내 언론은 “오메가-3 지방산이 심혈관질환 예방에 효과가 거의 없다는 연구결과가 미국에서 발표됐다”고 보도했다. 보다 자극적으로 “그동안 정성껏 먹어온 오메가-3 지방산이 전혀 효과 없다고?” 같은 식의 기사 내레이션이 나오기도 했다.

그래서 오메가-3 지방산에 관한 내용만을 전부 번역해봤다. 내용은 다음과 같다. 

골자 설명: “어유, 오메가-3 지방산, 비타민 등을 포함한 비처방용 또는 식이보충제의 사용은 심장병 사건(증상 발생)을 줄여준다는 이익의 근거가 부족하므로 만성관상동맥질환 환자들에게 권장하지 않는다.”

근거 설명: 고위험 CCD 환자에서는 캡슐제, 오일류, 연집캅셀 형태의 비처방 오메가-3 지방산의 심혈관질환 사건 또는 모든 원인의 사망을 줄여줄 수 없다. 86건의 무작위 시험을 Cochrane 메타분석한 결과 그 이점은 ‘미미하거나 없다’(little or no effect).  

처방약에 속하는 오메가-3 지방산(고순도 eicosapentaenoic acid ethyl ester)는 REDUCE-IT(Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial)라는 무작위 임상에서 죽상경화성심혈관질환(ASCVD, 뇌졸중 또는 심장마비) 또는 당뇨병에 걸려 있고 추가 위험 요인(중성지방 수치가 150mg/dL~499mg/dL, LDL-C 수치가 100mg 미만(정상치): 순수 고중성지방혈증)을 가진 환자(스타틴 치료를 받고 있는)에서 아이코사펜트에틸(고순도 정제된 EPA) 4g/일 또는 미네랄오일(위약)을 투여해 비교했다. 아이코사펜트에틸 투여군의 주요심혈관질환사건(MACE)의 상대적 위험을 25%, 심혈관계 사망을 20% 감소시켰다. 이러한 이점은 중성지방 수치가 17% 완만하게 감소한 것에서 기인한 것이 아니라 EPA 수치가 증가했기 때문인 것으로 분석됐다. 

또 RESPECT-EPA(Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid)이란 스타틴+오메가-3 지방산(아이코사펜트에틸 1800mg/일 복용) 병용요법의 심장병 2차 예방 효과를 알아보는 임상시험에서는 MACE를 14.9% 감소시켜 스타틴 단독요법(10.9% 감소)에 비해 나은 것으로 나타났다. 일본에서 2506명의 환자를 대상으로 한 이 임상시험은 위약 대조군이 없다는 점에서 입증력이 약하다는 한계가 있다.

이와 대조적으로, STRENGTH(Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia)라는 고중성지방혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에서 Epanova(어유에서 유래한 카르복실산 제형의 EPA 및 DHA가 혼합된 미국과 유럽에서 승인받은 처방용 오메가-3 지방산)을 투여해 스타틴 치료 후에도 고지혈증 위험이 있는 환자의 효과를 장기 평가한 임상연구에서는 Epanova(오메가-3 지방산(4g/일 복용)이 옥수수유 위약과 비교해 이점이 없는 것으로 나타났다. EPA 및 DHA 수치가 가장 높은 상위 삼분위수환자에서 해로움이나 이익이 무관한 것으로 나타났다. 

심방세동(AF) 사건 발생은 아이코사펜트 에틸 및 카르복실산 제형(Epanova)의 오메가-3 지방산에서 일반적이다. 다른 제형의 오메가-3 지방산 제제 연구에서도 이런 위험이 관찰됐다. 

이같은 임상시험에서 관찰된 불일치 결과를 설명할 수 있는 몇 가지 요인이 있다. 우선 REDUCE-IT 임상시험에서 미네랄오일을 위약으로 채택한 것은 지질 및 염증성 바이오마커에 대한 부작용을 고려할 때 우려되는 사항이다. 이는 미네랄오일이 불활성 위약이 아닐 수 있음을 시사한다.

또 이 임상시험에서 LDL-C 수치가 70mg/dL~100mg/dL 범위에 있는 환자의 경우 LDL-C를 추가로 낮추거나 아이코사펜트 에틸을 추가하는 것이 더 효과적인지는 불분명하다. 이런 경우 환자 선호도와 의사 결정을 공유하는 게 권장되며, 아이코사펜트 에틸을 고려하기 전에 트리글리세리드 수치 상승(고중성지방혈증)의 2차 원인(예: 약물치료, 당뇨병, 생활방식)을 해결해야 한다. 오메가-3 지방산을 함유한 식이보충제는 처방약인 아이코사펜트 에틸을 대체할 수 없다. 

결론: 오메가-3 지방산(어유 등)을 함유한 식이보충제는 심장 보호 효과를 위해 널리 사용된다. 그러나 저용량 오메가-3 지방산 보충제는 CCD 환자의 MACE를 감소시키지 않는다. CCD 환자에게 권장할 수 있는 유일한 오메가-3 지방산 제제는 권장 사항에 설명된 대로 아이코사펜트에틸(EPA만 해당)이다. 

요약하면 어유 형태의 식이보충제는 거의 도움이 되지 않는다는 것이다. 오메가-3 중 처방용으로 허가받은 고순도 아이코사펜트에틸은 모든 질환에 의한 사망을 20%가량 줄일 수 있으나 이런 임상시험조차도 잘 설계된 연구는 아니며, 오메가-3 투여에 앞서 당뇨병 치료나 생활방식 개선 등이 먼저 이뤄져야 한다고 권고했다. 결론은 고함량 EPA만이 CCD 환자에게 약간 이득이 될 수 있는 2b군에 해당된다는 것이다. 

이번 지침에는 오메가-3에 대한 내용 외에도 “비타민D와 항산화요법(비타민C, 베타카로틴, 멀티비타민), 비타민E 역시 심혈관질환 위험 감소와 관련이 없다”고 결론지었다. 심장관상동맥질환 환자에게 해도 없지만, 득도 되지 않는다는 것이다. 

AIM-HIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health)이라는 낮은 HDL/높은 트리글리세리드 수치를 갖는 대사증후군 환자에 대한 죽상혈전증 중재치료가 건강 전반에 미치는 영향을 평가한 임상연구에서는 기본 스타틴 요법에 서방형 니아신(비타민B3)을 추가해도 아무런 이점이 없는 것으로 나타났다.

니아신의 2차 예방 효과를 평가한 또 다른 임상연구인 HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events)에서는 니아신(몸에 유익한 HDL-콜레스테롤을 33%가량 증가시킨다고 연구돼 있음)과 프로스타글란딘 수용체 길항제인 라로피프란트(laropiprant, 현재 사용 중단) 병용요법은 아무런 이점이 없는 것으로 나타났다.

칼슘 섭취(하루 500mg(칼슘 원소 기준) 이상 섭취, 카보네이트, 구연산, 글루콘산 등 부가염에 상관 없음)의 심혈관질환 감소 자료를 부족했다. 다만 하나의 이중맹검 무작위배정 메타분석 연구결과 칼슘보충제 섭취군(1만4 692명)은 위약 대조군(1만4243명) 대비 심혈관질환(CVD) 및 만성심장질환(CHD) 발병 위험이 증가한 것으로 나타났다. 칼슘이 심장병 감소에 일부에서는 효과가 있었고, 일부는 효과가 없었다는 연구결과가 혼재했다. 이는 심혈관사건이 칼슘 용량 의존적으로 처음에는 감소하다가 너무 많이 먹으면 오히려 증가하는 ‘U자’ 형태라고 언급했다. 

관찰연구임에도 비타민D 보충제는 심혈관질환 사건을 감소시키지 못했다. 게다가 비타민 복용자 4만1669명과 위약군 4만1662명을 비교한 무작위 배정 메타분석 연구에서도 비타민D 보충제는 주요심혈관사건을 줄이지 못한 것으로 나타났다. 

또 항산화요법(비타민C, 베타카로틴. 멀티비타민, 또는 이들의 조합)은 심혈관질환 발생률 및 치명률을 낮추지 못했다.  

6개 의학단체는 심장 건강을 위해서는 트랜스지방과 흡연(간접흡연 포함)을 피하고, 살 빼는 약·진통제를 먹을 땐 성분을 확인하며, 심장질환이 있는 여성은 폐경 후 호르몬 대체요법을 받는 것도 주의해야 한다고 권고했다.

오메가-3은 혈중 지질(주로 중성지방) 개선과 항염증 효과 등이 있는 것으로 알려져 고혈압, 당뇨병 등을 갖고 있는 환자는 물론 건강한 사람들도 찾아 먹는 건강기능식품이 됐다. 

2019년에는 정제된 성분을 하루 4g 이상 고용량으로 쓸 때 심혈관 보호 효과가 있다는 연구 결과가 나왔지만, 2020년, 2021년 다른 연구에서 효과가 없다는 주장이 나오기도 했다. 

이번 보고서 발표로 논란은 심혈관질환 환자나 그에 준하는 위험 환자에게 무작정 오메가-3 지방산을 권하는 것은 자제돼야 할 것으로 보인다. 국내 오메가-3 지방산 처방약의 적응증은 △고중성지방혈증(Ⅳ형)에 대한 단독요법 △ 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증(고중성지방혈증)의 복합형(Ⅱb형)에 대한 스타틴계 약물과의 병용요법으로 국한돼 있다. 건강기능식품으로 팔리는 제품은 더더욱 심장질환 예방이나 치료용으로 팔릴 근거가 없어졌다.

문제는 건강한 사람이 심장건강 증진용으로 먹을 필요가 있냐는 것이다. 오메가-3 지방산 등의 기능을 옹호하는 식품영양학자나 약사 등은 오메가-3가 중성지질 억제, 건성안 개선, 기억력 증진, 염증 완화 등에 도움이 되는 다양하고 긍정적인 효능을 갖고 있다고 주장한다. 따라서 이번 미국 6개 학회의 가이드라인은 심장질환자를 위한 것이고, 일반인과는 무관하다는 주장을 한다.

반면 건강보험심사평가원은 2018년부터 오메가-3 지방산에 대한 유효성에 대한 재평가를 검토해왔고 지난해에도 재검토 카드를 꺼내보였다. 오메가-3 지방산이 주목받은 것은 음식이었다. 생선을 많이 먹는 에스키모나 북유럽 사람들이 심장병 발병 위험이 적다는 데서 오메가-3 효과가 부각돼왔다. 천연 식품으로서 자주 섭취하는 것과 그 중 일부 성분을 추출 또는 변형해 약으로 복용하는 것은 별개다. 그리고 그동안의 오메가-3에 대한 긍정적 효과를 입증한 것은 대부분 ‘관찰연구’였다는 한계가 있다.

따라서 위약과 오메가-3 지방산의 1대1 비교 임상이 필요한데 건강이 상한 환자를 대상으로 하는 게 모집단 설정에서 쉬운 문제가 아니다. 그나마 몇 건의 임상시험은 위약의 설정을 비롯해 설계가 부실하다는 지적이 나왔다. 

의사 전문가 단체의 이번 지침은 자신들이 처방권을 가진 전문의약품에 호의를 비쳤다. 반면 보충제는 정제되지 않고, 허가받지 않아 미덥지 않다는 것을 지침에 반영했다. 

오메가-3 지방산은 일반적으로 비린내에 따른 역한 느낌은 물론 소화불량, 속쓰림 또는 트림, 설사 또는 방귀, 저혈압, 잇몸출혈 및 코출혈 등 출혈 증가 등의 부작용을 보인다. 어유 추출 제품은 해양 오염에 의한 중금속 축적의 위험도 잠재한다. 

한편 같은 날(7월 20일)오메가-3 지방산이 폐 건강에 도움이 된다는 연구결과도 나왔습니다. 미국 코넬대 패트리샤 카사노(Patricia Cassano) 영양학 교수팀은 건강이 양호하고 만성 폐질환이 없는 성인 1만5000여명을 대상으로 평균 7년, 최대 20년간 폐 건강 상태를 추적 관찰한 결과 혈중 오메가-3 지방산 수치가 높을수록 폐기능 저하 속도가 감소한다고 밝혔다. 이 연구결과 또한 관찰연구의 하나다. 공교롭게 같은 시점에 발표된 게 6개 의학단체의 논점을 흩뜨리려는 시도가 아닌지 의심이 된다. 

오메가-3의 심혈관질환 개선 및 예방 효과는 완전하지 않다는 게 다시 한번 드러났다. 이를 놓고 여전히 오메가-3를 옹호하고 싶어하는 측과 반대하는 측의 의견 대립이 있다. 결론은 오메가-3 지방산이 해롭지는 않되 반드시 먹어야 할 만큼 유익성이 크지도 않다는 것이 확실하다.