미국 식품의약품국(FDA)은 지난달 29일(미국 현지시각) 존슨앤드존슨(J&J)의 전신성 중증 근무력증(generalized myasthenia gravis, gMG) 치료제 ‘이마비’(Imaavy, nipocalimab-aahu, 니포칼리맙-aahu)가 항-아세틸콜린 수용체(AchR) 또는 항-근육 특이 티로신 인산화효소(MuSK) 항체 양성을 나타내는 12세 이상의 소아 및 성인 환자를 위한 치료제로 승인받았다고 발표했다.

앞서 FDA는 지난 1월 ‘이마비’를 우선심사 대상으로 지정했다. 이마비는 인간 신생 Fc 수용체(FcRn) 차단 단일클론항체의 하나다. 이마비는 적응적‧선천적 면역기능에 추가로 영향을 미치지 않으면서 유해한 면역글로불린G 자가항체들을 포함한 면역글로불린G(IgG)의 수치를 괄목할 만하게 감소시키도록 설계된 면역선택적 치료제의 일종이다.

항-아세틸콜린 및 항-근육 특이 티로신 인산화효소 항체 양성을 나타내는 소아‧성인 전신성 중증 근무력증 환자 치료제로 허가를 취득한 신생 Fc 수용체 차단제는 ‘이마비’가 최초이자 유일하다. 

FcRn(신생아 Fc 수용체) 항체인 동일 기전의 약물로는 네덜란드 아르젠엑스(ArgenX)의 ‘비브가트’(Vyvgart, 성분명: 에프가르티지모드 알파·efgartigimod alfa)와 벨기에 UCB의 ‘리스티고’(Rystiggo, 성분명: 로자놀릭시주맙·rozanolixizumab)가 있다.

이마비를 포함한 이들 3개 약물은 모두 gMG 치료제로 FDA의 허가를 받았는데, 청소년 대상 허가 약물은 ‘이마비’가 유일하다. 이로써 가장 광범위한 전신성 중증 근무력증 치료제가 될 전망이다. 

이 질환은 파괴적인 만성 자가항체 기반 질환의 일종으로 유효성을 안전성을 겸비한, 지속적인 증상 조절효능을 나타내는 추가적인 신약이 필요한 상황이다. 미충족 의료수요가 존재했다. 

항-아세틸콜린 수용체 및 항-근육 특이 티로신 인산화효소 항체 양성을 나타내는 환자들이 전체 자가항체 양성 전신성 중증 근무력증 환자들의 90% 이상을 차지하는 것으로 알려져 있다.

FDA는 △만 18세 이상 gMG 환자 대상 이마비와 위약을 평가하는 3상(Vivacity-MG3)과 △만 12세에서 17세 사이 gMG 환자 대상 이마비 단독요법을 평가하는 임상 2/3상(Vibrance-MG)의 결과를 근거로 승인했다.

Vivacity-MG3은 식품의약품안전처가 2021년 9월 임상시험계획(IND)을 승인해 현재 진행 중이다. Vibrance-MG은 국내에서 아직 실시되지 않았다. 

Vivacity-MG3 임상은 성인 전신성 중증 근무력증 환자들을 대상으로 FcRn 차단제의 1차 평가지표를 최장 기간 평가했다. 

임상은 2주 1회 정맥주사 제제 니포칼리맙과 기존 표준요법(SOC)를 병행한 환자들을 기존치료와 위약을 투약받은 환자와 비교, 효과와 안전성을 평가했다. 

그 결과 이마비는 두 임상에서 1차 평가지표인 면역글로불린G(IgG) 수치를 각각 75%, 69% 감소시킨 것으로 보고됐다. 

2차 평가지표인, 근무력증 환자의 일상행동에 미치는 증상을 평가하는 MG-ADL(Myasthenia Gravis - Activities of Daily Living/말하기, 씹기, 호흡 등 8문항 24점 척도) 점수에서 니포칼리맙과 SOC를 병행한 환자들은 24주차에 4.70점 개선됐으며, 이는 위약과 SOC를 투약받은 환자들의 3.25점 개선보다 유의미하게 높았다.

이마비와 기존의 표준요법제를 병용한 피험자 그룹은 이와 함께 현재도 진행 중인 개방표지 연장시험의 추적조사에서 20개월 차에 평가했을 때 전신성 중증 근무력증의 개선효능이 유지된 것으로 분석됐다.

미국 뉴욕의 버펄로대 의대의 니콜라스 실베스트리(Nicholas J. Silvestri) 신경과 교수는 “지금까지 우리가 관찰한 이마비의 임상결과를 보면 전신성 중증 근무력증을 치료하는 데 상당한 기념비적 성과를 보였다”며 “환자에서 유의할 만한 증상 완화와 지속적인 증상 조절이 이뤄져 일상생활 기능을 더 우수하게 이행했을 뿐 아니라 Vivacity-MG3 임상이 진행된 24주에 걸친 기간 동안 효능이 약화되지 않았다”고 말했다. 특히 “AChR+ 및 MuSK+인 성인 및 12세 이상 소아 환자에서 광범위한 치료효과를 보였다”고 강조했다.

존슨앤드존슨 이노베이티브 메디슨 계열사의 데이비드 리(David Lee) 글로벌 면역성질환 치료제 부문 대표는 “FDA의 이번 승인은 자가항체질환들로 고통받고 있는 2억4000만명 이상의 환자들을 위해 역사적인 성과가 도출되었음을 의미한다”면서 “허가 적응증에 해당하는 환자 중 다수가 아직까지 표적치료제가 부재하거나 선택의 폭이 대단히 제한적인 상황”이라고 지적했다. 

gMG은 신경근육접합부의 신경 전달 장애에 의해 발생하며 변동성 근력약화 및 근육의 피로감을 주된 증상으로 하는 일종의 자가면역 질환이다. 유병률은 인구 10만 명당 14.5명 정도로 알려져 있다.

원인은 신경과 근육이 만나는 부위인 신경근육 접합부의 면역체계가 생성한 자가항체 IgG가 AChR 또는 Musk와 결합하여 신경근 접합부의 기능을 방해, 신경 자극이 근육에 제대로 전달되지 않아 발생하는 것으로 추정된다.

여기서 FcRn은 IgG와 결합해 혈액 내에서 IgG의 반감기 연장을 촉진하는 단백질이다. 따라서 FcRn 항체는 FcRn에 선택적으로 결합하여 활성을 저해하고, 이를 통해 IgG의 반감기를 단축시켜 과도한 IgG 활성으로 인한 gMG을 치료하는 기전이다.

이마비는 원래 중국 모멘타파마슈티컬스(Momenta Pharmaceuticals)가 개발했다. 얀센은 2020년 8월, 최대 65억달러 규모에 모멘타를 인수하면서 이마비의 권한을 확보했다. 전신성 중증 근무력증 치료제 니포칼리맙의 허가신청 건은 현재 세계 각국의 보건당국에서 심사가 진행 중이다.