미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 비라이트바이오(Belite Bio, 나스닥 BLTE)의 희귀 유전성 안질환 치료제가 3상 임상시험에서 주요 목표를 달성했다고 1일(현지시각) 발표했다.

이 회사는 스타가르트병 1형(Stargardt disease type 1, STGD1) 청소년 환자를 대상으로 틴라레반트(Tinlarebant)의 글로벌 3상 ‘DRAGON’ 임상시험의 긍정적인 톱라인 결과를 이날 공개했다.  비라이트바이오 로고

스타가르트병 1형은 일반적으로 소아기 또는 청년기에 시작해 점진적인 시력 손실을 초래하는 안질환으로 현재 전 세계에서 승인된 치료제가 없는 상황이다. 비타민A(레티놀)를 운반하는 데 중요한 역할을 하는 ABCA4 유전자에 변이가 생기면 망막에 독성 물질인 리포푸신이 축적돼 황반이 손상된다. 리포푸신(lipofuscin)은 세포 내에서 리소좀(lysosome)에 의한 소화작용이 끝난 후 남은 지질 함유 잔류물로, 세포의 ‘쓰레기’ 물질로 여겨지는 황갈색 색소과립이다. 이 질환은 상염색체 열성으로 유전된다.

틴라레반트는 간에서 눈으로 레티놀을 운반하는 유일한 운반체 단백질인 레티놀 결합 단백질 4(retinol binding protein 4, RBP4)의 길항제로서 작용한다. 이를 통해 혈중 레티놀을 낮추고 간에서 눈으로 가는 레티놀 양을 줄인다. 이렇게 되면 망막으로 가는 레티놀이 줄며 자연스럽게 비타민 A 기반 독소(비스레티노이드, bisretinoid) 축적도 줄어든다. 비스레티노이드는 스타가르트병 1형은 물론 지도상 위축(geographic atrophy, GA), 진행성 건성 노인성 황반병성(advanced dry age-related macular degeneration, AMD)도 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 

DRAGON 연구는 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 글로벌 다의료기관 3상 임상시험으로 12~20세의 스타가르트병 1형 환자 104명이 참여했다. 

틴라레반트는 안저 자가형광 영상(fundus autofluorescence imaging)에서 ‘명확한 자가형광 감소’(definitely decreased autofluorescence, DDAF)로 측정된 망막 병변 성장률 (reduction in lesion growth rate)을 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 35.7% 감소시킨 것으로 나타나 1차 유효성 평가지표를 충족했다. 사전 지정된 분석을 적용했을 때 통계적 유의성을 확보한 것으로 분석됐다(p=0.0033).

스타가르트병 1형에서 일반적으로 관찰되는 진행성 특성을 고려해 특정 데이터 상관관계를 제공하는 사후분석 결과에 따르면 치료 효과가 일관되게 유지된 것으로 확인됐다(p<0.0001).</p>

비라이트는 예상됐던 대로 두 연구군에서 24개월 동안 시력 변화는 전반적으로 미미했고(크게 악화되지 않았고), 자연 경과 데이터와 일치했다고 설명했다. 미국 스탠퍼드대 바이어스 안과 연구소의 콴 동 응우옌 안과 교수는 “관찰된 병변 성장 감소가 시각 기능에 측정 가능한 이점으로 이어지는 것은 시간문제일 뿐”이라고 밝혔다. 

틴라레반트 1일 5mg 용량은 혈청 RBP4 수치를 베이스라인 대비 평균 약 80% 감소시켰다. 연구 종료 시점(약물 투여 중단 후 1~3개월)에 RBP4 수치는 베이스라인의 84% 수준으로 되돌아왔다.

틴라레반트의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 것과 일관됐다. 내약성이 양호했고 치료 관련 중단 사례는 4건에 불과했다.

가장 흔한 약물 관련 안구 이상반응은 황색시증(Xanthopsia) , 암순응 지연(delayed dark adaptation)이었다. 가장 흔하게 보고된 치료 관련 비-안구 이상반응은 두통이었다.

비라이트는 전체 분석이 완료된 이후 의학 학술대회에서 추가 데이터를 공유할 계획이다. 이어 내년 상반기에 미국 식품의약국(FDA)에 틴라레반트의 신약 승인 신청서를 제출할 예정이다. 중국과 영국에도 신약승인신청을 제출할 방침이다. 중국과 영국의 규제 당국은 올해 2월 데이터안전모니터링위원회(DSM)가 중간 데이터를 검토한 후 승인 신청을 접수하기로 합의했다. 

틴라레반트는 미국에서 혁신치료제, 패스트트랙, 희귀소아질환의약품 지정을 획득했다. 또 미국, 유럽, 일본에서 희귀의약품으로 지정받았다. 일본에서 사키가케(Sakigake, 혁신의료제품) 지정을 받았다.

비라이트바이오의 톰 린(Tom Lin) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “DRAGON 임상시험의 최종 결과는 스타가르트병에서 역사적인 돌파구를 마련한 것으로 이 파괴적인 질환에 대한 최초의 잠재적 치료를 위한 길을 열어주며 한때 치료 불가능하다고 여겨졌던 이 질환에 오랫동안 맞서온 환자와 그 가족들에게 새로운 희망을 제시한다”고 밝혔다.

이어 “틴라레반트가 망막 퇴행을 지연시킬 뿐만 아니라 경구 치료제로는 처음으로 망막 퇴행성 질환에서 임상적으로 의미 있는 결과를 입증했다”며 “이 데이터를 바탕으로 전 세계에서 규제당국과의 협력을 진전시키고 있고 스타가르트병 환자에게 최초의 치료제를 제공하는 데 한 걸음 나아가고 있다”고 말했다.

현재 여러 기업이 스타가르트병 치료제를 개발하고 있다. 오큐젠(Ocugen)의 유전자 치료제 OCU410ST는 2/3상을 진행 중이다. 가장 개발 진행이 빠른 신약후보에 속하지만 지금의 기세라면 비라이트의 틴라레반트가 미국 시장에 최초로 출시될 것으로 예상된다. 

현재 비라이트는 틴라레반트를 지도모양위축 환자를 위한 치료제로 평가하는 임상 3상 시험도 진행 중이다. 아스텔라스(Astellas)의 보체C5억제제인 ‘이저베이’(Izervay, 성분명 아바신캅타드 페골, avacincaptad pegol)와 C3 및 C3b의 결합을 통해 C3 분해 및 하류 이펙터(downstream effectors) 생성을 조절하여 보체계의 과도한 활성화를 억제하는 아펠리스파마슈티컬스(Apellis Pharmaceuticals)의 ’시포버‘(Syfovre)가 이미 FDA로부터 승인받았지만 유리체내 주사로 투여되기 때문에 경구인 틴라레밭트가 승산이 있다.