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심신 건강을 지배하는 ‘세로토닌’ 관련 약 심층 해부
입력일 2020-01-10 00:25:28 l 수정일 2020-01-14 18:50:04
14종 수용체 존재 … 혈중 분비돼 전신 순환하며 기분·식욕·소화기능 등에 관여

세로토닌수용체에 작용하는 대웅제약 ‘가스모틴정’, 한국얀센의 ‘레졸로정’, 한국GSK의 ‘이미그란정’ 일동제약 ‘벨빅정’

세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT)이 결핍되면 우울증이 나타나고, 우울할 때 세로토닌 분비를 늘리는 것만으로 증상을 완화하고 행복감을 느낄 수 있다는 게 일반적인 믿음이다. 때문에 일명 ‘행복호르몬’으로 불리기도 한다. 세로토닌은 엄밀히 말하면 ‘조정호르몬’이라는 표현이 더 적절하다. 기분이 지나치게 들뜨거나 가라앉는 등의 감정 기복을 조절해 충동·돌발을 제어하기 때문이다. 인간은 체내 세로토닌이 일정량 유지됐을 때 평정심을 유지할 수 있다.


감정의 조절 외에도 세로토닌은 전반적인 감각·식욕·수면 등 신체활동에 영향을 미치는 신경전달물질 역할을 동시에 수행한다. 세로토닌 분비량이 모자라거나 신경수용체에서 빨리 소실되면 우울증, 불안, 스트레스성 폭식, 충동장애, 강박증, 알코올·도박·게임중독, 공황장애, 생리전증후군 등에 걸리기 쉬운 체질이 된다. 이렇게 뇌내 신경전달물질로서의 역할이 잘 알려져 있지만 실제로 체내 세로토닌 중 뇌에 존재하는 건 5%에 불과하다. 세로토닌에 대한 입체적 이해가 필요하다.


세로토닌은 인돌아민(indoleamine)계 신경전달물질로 카테콜아민(catecholamine)계 물질인 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine)과 함께 인체 내에서 중요한 생리적 기능을 한다. 불안·우울·정신분열·약물남용·수면·망상·식욕조절·심혈관계질환 등에 관여하며 거의 모든 기관에 걸쳐 호르몬, 유사분열물질 등 여러 역할을 수행하고 있다.


도파민·노르에피네프린과 달리 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)를 통과하지 못하고, 주로 모노아민옥시다제A(Monoamine Oxidase A, MAOA)에 의해 간에서 대사돼 신장으로 배설된다. BBB 탓에 말초조직에서 생성된 세로토닌은 중추신경계로 이동하지 못하므로 90%는 위장관내 장크롬친화성세포(Enterochromaffin-like cells, ECL)에 존재한다. 나머지 5% 정도는 뇌에 존재하며 일부는 혈소판 내부에 저장되기도 한다. 뇌속에 있는 세로토닌이 어떻게 생성해 존재하는지는 잘 모르지만 뇌간(brainstem)의 봉선핵(縫線核, Raphe nuclei)에 저장돼 있다. 혈소판의 세로토닌은 혈관수축이나 경련이 분비돼 다른 혈소판의 혈관응집 작용을 촉진하는 방향으로 작용한다.


따라서 세로토닌은 중추신경계가 말초기관에서 서로 독립적으로 작용한다. 세로토닌은 필수아미노산인 L-트립토판(L-Tryptophan)에서 합성된다. 식이로 섭취되는 L-트립토판의 95%는 트립토판피롤라제(tryptophan pyrrolase)에 의해 키누레닌(kynurenine)으로 전환되고, 단지 5% 정도만이 트립토판수산화효소(Tryptophan hydroxylase, TPH)에 의해 세로토닌으로 전환된다. 체내에서 TPH가 존재하는 곳은 뇌신경세포(TPH2), 장내크롬친화성세포(TPH1), 혈소판(TPH1)이다.


혈중으로 분비돼 전신을 순환하는 세로토닌은 심혈관계·소화기계·내분비계·골격계 등에 분포하는 세로토닌 수용체와 운반체를 통해 작용한다. 이러한 세로토닌 체계 이상은 많은 질환의 원인이 되고 있으며 세로토닌 작용 약물이 치료제로 활용되고 있다.


세로토닌은 세포막에 위치한 수용체를 매개로 작용해 효과를 나타낸다. 5-HT1~HT7까지 7개의 과가 있고 각각의 과는 다시 몇 가지의 서브타입(subtype, 아형)으로 분류돼 총 14종의 세로토닌 수용체가 존재한다.


리간드 의존성 칼륨 및 나트륨 양이온 채널(ligand-gated ion channel)인 5-HT3 수용체를 제외한 나머지 세로토닌 수용체들은 모두 대사성 G-단백결합수용체(G protein-coupled receptor, GPCR)에 해당한다. 5-HT1·5-HT5 수용체는 Gi/Go 단백, 5-HT2 수용체는 Gq/G11 단백, 5-HT4·5-HT6·5-HT7 수용체는 Gs 단백을 통해 세포내 신호전달기전을 활성화한다. 각 수용체별 특징을 알아본다.


우울증·조현병·편두통에 관여하는 5-HT1 수용체


5-HT1 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F 수용체로 분류된다. 5-HT1C였던 5-HT2C로 이름이 바뀌며 재분류됐다. 이들 수용체가 활성화되면 아데닐산고리화효소(adenylate cyclase, AC 아데닐사이클라제)를 억제시켜 cAMP 생성을 감소시키는 방향으로 작용한다.


5-HT1A수용체는 5-HT1 수용체 중 가장 많이 발현되고 있으며 수용체 활성화에 의해 세포막의 과분극을 일으킨다. 글루탐산 작동성 흥분성 시냅스 전달을 억제하고 세로토닌 신경의 활동에 부정적인 피드백을 건다. 불안·우울·알코올중독·공격성·강박증·체온조절·심혈관 반응과 관련 있으며 5-HT1A 수용체를 작용제(agonist)인 부스피론(buspiron)으로 자극하면 항불안효과를 나타낸다.

조현병(옛 정신분열증) 치료제인 ‘아리피프라졸(Aripiprazole)’은 세로토닌 5-HT1A 수용체의 부분작용제다. 국내에는 한국오츠카제약의 ‘아빌리파이정’ 등이 시판 중이다. 아리피프라졸은 도파민-세로토닌계 정신신경용제(DSS, Dopamine Serotonin System Stabilizer)라는 작용기전을 통해 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린의 발화(Firing)를 안정화시킨다. 이를 통해 정신분열병의 양성증상(타인이 보기에도 환각 망상 지각혼란 등이 드러나 보이는 것)은 물론이고, 음성증상(사회생활이 지장을 주지 않을 정도로 무난하지만 표정이나 의욕 측면에서 저하되고 부정적인 측면이 잠재된 것)에도 뛰어난 개선효과를 나타내며 인지기능 개선효과도 보인다. 항정신병약물 중에 세계 최초로 주요 우울장애의 부가요법제 적응증을 획득해 미국에서는 아빌리파이 처방의 대부분이 이 영역에서 이뤄지고 있다.


5-HT1B수용체는 세로토닌 방출을 억제하고, 글루탐산·GABA(γ-Aminobutyric acid, 감마아미노부티르산)·도파민·아세틸콜린 등의 방출을 억제한다.  5-HT1B수용체 작용제로는 혈관수축 작용에 의해 편두통을 개선하는 에르고타민(Ergotamine)과 수마트립탄(Sumatriptan)이 대표적이다. 콧물 흐르는 증상에 쓰이는 비강수축제(Oxymetazoline)도 같은 기전이다.


편두통치료제인 한국GSK의 ‘이미그란정’(성분명 수마트립탄, Sumatriptan)은 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 세계 최초 선택적 5-HT1B·D 작용제로, 이완된 두개 혈관 수축기능을 통해 편두통을 완화해준다. 또 다른 편두통치료제 한국아스트라제네카 ‘조믹정’(졸미트립탄, zolmitriptan)은 경구투여 시 신속히 흡수되며 5-HT1B·D 수용체에 선택적으로 작용한다. 전조증상을 수반하거나 수반하지 않는 편두통의 급성치료에 대한 적응증을 가지고 있다. 5-HT1B·D 작용제는 고혈압 병력 유무와 상관없이 일시적인 전신 혈압 상승이 나타날 수 있다.


일동제약이 판권을 가진 편두통 치료제 일라이 릴리의 ‘레이보우’(Reyvow, 성분명 라스미디탄, lasmiditan)은 라스미디탄은 디탄(ditan) 계열의 신규 약물로 5-HT 1F 수용체에 선택적으로 작용하는 선택적 세로토닌 5-HT1F 촉진제의 일종이다. 지난해 11월 미국 식품의약국(FDA)로부터 시판허가를 받았다.


FDA는 라스미디탄에 대해 전조증상을 동반하거나 동반하지 않는 성인의 경구용 급성 편두통 치료제로 허가했다. 현재 시판 중인 다른 편두통 치료제들과 작용기전이 다르고 혈관수축활성을 수반하지 않는다. 임상시험에서는 라스미디탄 최초 복용 후 2시간이 경과했을 때 편두통 소실효과가 위약에 비해 우수하고, 소리·빛 등에 대한 과민반응을 나타내는 MBS(most bothersome sympotom) 소실평가에서도 우수한 것으로 확인됐다. 


한국룬드벡이 2015년 출시한 ‘브린텔릭스정’(성분명 볼티옥세틴, vortioxetine)은 우울증 치료제로 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D 수용체 길항제이자, 5-HT1B 수용체 부분 작용제(효능제)이면서, 5-HT1A 수용체 작용제 겸 세로토닌 수송체(Serotonin Transporter, SERT, 세로토닌을 전시냅스로 옮기는 작용을 하는 운반단백질) 억제제(즉 SSRI)다. 여러 수용체에 복합적으로 작용하는 다중수용체 작용 약물로 기존 약과 달리 갑작스럽게 끊어도 금단증상이 나타나지 않아 점진적인 용량 감량 없이 바로 복용을 중단할 수 있는 게 장점이다.

식욕조절 관여하는 5-HT2C 수용체, 비만치료제에 활용

5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 3개의 서브타입으로 분류된다.  5-HT2 수용체는 식욕·수면·체온조절·심혈관반응·운동기능은 물론 불안, 환청 등의 정신병리와 관련된다.


5-HT2A 수용체는 중추신경계에 널리 분포돼 자극을 받으면 불안증, 감정변화, 환각 등이 있을 수 있다. 후시냅스에서 5-HT2A 수용체가 SSRI 제제 등 정신과 약물의 장기 복용으로 줄어들고, 자살 또는 우울 성형의 환자가 정상인 사람보다 5-HT2A를 수용체를 더 많이 보유하고 있는 것으로 볼 때 5-HT2A 수용체의 과도한 증가는 우울증을 일으키는 인자로 추정된다. 클로자핀(clozapine) 5-HT2A 수용체를 강력하게 차단하는 길항제다. 조현병치료제인 한국노바티스의 ‘클로자릴정’이 대표적이다.


5-HT2B 수용체는 중추신경계에서는 소뇌 등에 분포하나 그 기능은 잘 알려져 있지 않다. 말초신경에서는 위장관과 심혈관계에 분포하며 평활근운동과 관계된다.

시부트라민(sibutramine)은 모노아민재흡수억제제(monoamine reuptake inhibitor, MRI)로서 노르에프린은 (최대 73%), 세로토닌(최대 54%), 도파민(최대 16%)의 재흡수(약효 소실)를 억제한다. 5-HT2B 수용체에 약한 친화력을 갖고 있다. 혈압 상승 및 부정맥 유발 같은 심혈관계 부작용 위험이 있으며 이 때문에 한창 잘 나가던 한국애보트 비만치료제 ‘리덕틸캅셀’ 이 2010년 퇴출됐다.


5HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제 유한양행 ‘안플라그정’(성분명 사포그릴레이트, Sarpogrelate)은 만성 동맥폐색증에 의한 궤양과 통증 및 냉감 등의 허혈성 증상을 개선한다.


5-HT2C 수용체는 뇌와 맥락총(choroid plexus)에서만 발견된다. 이 수용체가 활성화되면 활동량이 떨어지고 식욕이 감소한다. 반대로 자극하면 식욕이 증가하는 특징이 있어  식사장애 치료에 활용된다. 이 때 5-HT2C 뿐 아니라 다른 5-HT2A나 5-HT2B에도 작용하면 부작용이 생길 수 있다.

5-HT2C 수용체에 작용해 식욕을 조절하는 약으로 일동제약 비만치료제 ‘벨빅정’(성분명 로카세린, locaserin)이 있다. 미국 아레나파마슈티컬스(Arena Pharmaceuticals)가 개발한 선택적 5-HT2c 수용체 효능제(selective 5-HT2C Receptor Agonist)로 2012년 미국 FDA 승인을 받아 2013년 6월 시판됐다. 국내에는 2015년 도입됐다. 벨빅은 식욕억제에 주된 역할을 하는 5-HT2C 수용체에 선택적으로 작용하도록 설계됐다. 뇌의 5-HT2C 수용체에 작용함으로써 식욕을 억제하고 포만감을 높인다.


이온성 수용체인 5-HT3 … 오심·구토 증상에 관여

5-HT3 수용체는 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E 총 5개 서브타입이 있다. 5-HT3 수용체는 다른 대사성 세로토닌 수용체와는 구별되는 이온성 수용체(ionotropic receptor)다. 중추신경계와 말초신경계에 두루 분포하며 중추신경계에서는 신피질(neocortex)·편도체(amygdala)·해마(hippocampus) 등에 위치한 뉴런의 시냅스후 세포막에 분포해 세로토닌의 빠른 흥분성 작용을 매개한다.


5-HT3는 위장관 등 내장으로 집중되는 구심성 신경계에서 반사적으로 평활근의 수축을 촉진하며 오심과 구토에 관여한다. 5-HT3 수용체 길항제는 중추신경계 및 말초신경계에 동시해 작용해 이들 증상을 억제한다. 5-HT3 수용체 길항제로 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 라모세트론(ramosetron), 돌라세트론 (dolasetron)  등이 치료에 쓰인다. 한국노바티스 ‘조프란정’(성분명 온단세트론), 한국로슈 ‘카이트릴정(그라니세트론)’, 한국아스텔라스 ‘나제아오디정(라모세트론)’이 대표적이다. 기존 약제로 구토 증상이 호전되지 않는 경우에 유용하나 약가 대비 도파민(D2) 수용체 길항제보다 비교 우위가 크지 않다는 비판도 나온다. 부작용으로 두통·변비·설사·일시적인 간기능 수치 상승 등이 나타날 수 있다.


2011년 독일 의사협회의약품위원회(AKDAE)는 돌라세트론의 심혈관계 부작용 발생 가능성 때문에 ‘항암 화학요법에 유발되는 구역·구토 예방’ 적응증 철회를 결정했다. 당시 한독약품이 돌라세트론 성분의 항구역·구토제인 ‘안제메트정·주사’를 수입·판매했으나, 이후 시판되지 않고 있다.


장 질환 치료제로 활용되는 5-HT4 수용체

체내 세로토닌 중 95%는 장에 존재하며 5-HT4 수용체에 작용해 장운동을 직접적으로 자극한다. 따라서 5-HT4 수용체 작용제는 장 질환 치료제로 활용되고 있다. 대표적으로 시사프라이드(cisapride)·테가세로드(tegaserod)·프루칼로프라이드(prucalopride) 등이 있다. 그러나 시사프라이드는 심장에 존재하는 특정유전자(human ether-a-go-go gene, hERG)와 관련된 칼륨 통로에 친화력을 보여 QT 간격 연장으로 인한 부정맥을 유발할 수 있다. 테가세로드는 hERG에 친화력은 없지만 다른 세로토닌 수용체에도 비선택적으로 작용해 허혈성 심혈관 질환이 나타날 위험이 있다. 이런 위험성 때문에 두 약물 모두 심혈관질환 이슈로 시장에서 퇴출됐다. 그 예로 한국노바티스의 과민성장증후군 치료제 ‘젤막정’(성분명 테가세로드)이 심장발작·심장흉통·뇌졸중 발생 위험으로 2007년 시판이 중단됐다.


장의 운동기능을 개선해 근본적으로 만성변비를 치료하는 프루칼로프라이드는 세로토닌 4형 수용체(5-HT4 receptor)에 선택적으로 작용해 장의 수축·이완 운동을 촉진시킨다. 장운동을 증가시켜 위내용배출시간(gastric emptying time)과 소장·대장 통과시간을 단축해 증상을 완화한다. 오리지널약은 얀센 한국얀센의 ‘레졸로정’이며 2018년 10월 28일 재심사(PMS) 만료로 2019년 1분기부터 제네릭 제품이 출시되기 시작했다.


또 다른 5-HT4수용체 작용제인 모사프라이드(mosapride)는 도파민 수용체 억제로 인한 부작용을 줄이기 위해 개발된 약이다. 이 약은 도파민 수용체와 전혀 친화력이 없으므로 도파민 수용체 차단제가 갖고 있는 유즙분비나 추체외로계(extrapyramidal tract) 부작용이 거의 나타나지 않는다.


모사프라이드는 장근신경총에 존재하는 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진해 소화관 평활근을 수축시키는 동시에 그 대사물이 5-HT2 수용체를 강력하게 억제해 구토 증상을 가라앉히는 효과가 있다. 모사프라이드는 하부보다는 상부 소화관에 주로 작용하면서 위산이 식도로 역류하는 빈도와 양을 줄이고 식도를 청소하는 역할도 한다. 따라서 기능성 소화불량과 음식물의 위저류, 위산식도역류가 겹친 데 효과적이다. 위궤양치료제·제산제·위산분비억제제 등과 병용해 사용할 수 있고 식전·식후 관계없이 자유로운 투약이 가능하다. 대웅제약 ‘가스모틴정’이 대표적이다.


5-HT7에 작용하는 조현병 치료 신약 ‘루라시돈’

설치류에서 발견된 5-HT5 수용체는 70% 이상의 아미노산 배열 동질성을 갖는 5-HT5A와 5-HT5B 두 개의 서브타입이 존재한다는 것 외에는 특별히 알려진 게 없다. 인체에서 5-HT5B 수용체는 종결코돈(stop codon)에 의해 작용이 억제되는 반면 5-HT5A 수용체는 뇌에서 제대로 발현되는 것으로 나타났다. 이 수용체는 아직 연구단계에 있으며 운동조절·식욕·불안·우울·학습·순응성 행위 등에 관여하는 것으로 추정된다.


5-HT6 수용체는 클로자핀(clozapine)·올란자핀(olanzapine)·쿠에티아핀(quetiapine) 등 항정신병약물들과 클로미프라민(clomipramine)·아미트리프틸린(amitriptyline)·독세핀(doxepin)과 같은 항우울제에 의해 길항되는 수용체다. 따라서 정신질환의 병태생리나 치료기전과 관련이 있을 것으로 추정되고 있다. 덴마크 제약사인 룬드벡(Lundbeck)이 5-HT6 길항제인 아이다로피드린(idalopirdine) 이라는 알츠하이머질환 치료제 개발을 시도했으나 2017년 임상시험에 실패하면서 중단됐다. 화이자 역시 2016년 5-HT6 길항제에 대한 중기 단계 임상시험을 중단한 바 있다.


5-HT7 수용체는 24시간 주기 리듬조절과 관상동맥의 수축 및 이완 유도에 작용해 시차적응 및 불면치료에 효능이 있을 것으로 추정된다. 또 학습·기억 및 기분조절에 관여한다. 비정형 항정신병약물과 여러 항우울제가 5-HT7 수용체와 결합하므로 우울증치료에 유용한 표적이 될 수 있다.


일본 다이닛폰스미토모제약(Dainippon Sumitomo Pharma)의 조현병 신약 ‘라투다(Latuda, 성분명 루라시돈, lurasidone)’는 5-HT7 수용체에 작용하는 약물이다. 루라시돈은 조현병과 양극성장애(조울증)를 적응증으로 하는 비정형 조현병 치료제로 도파민 D2와 5-HT2A·5-HT7 수용체를 차단하는 길항제로 작용한다. 또 세로토닌 5-HT1A 수용체에 부분적으로 작용하며 히스타민 H1과 무스카린 M1 수용체에 대해서는 거의 친화력을 보이지 않는다. 심각한 부작용으로 잠재적으로 △영구적 운동장애 △지연성 운동장애(Tardive Dyskinesia, TD) △신경이완제 악성증후군(neuroleptic malignant syndrome) △자살위험 등이 나타날 수 있다.


루라시돈은 미국과 캐나다에서 △성인과 청소년의 조현병 △제1형 양극성 장애의 우울증 삽화 치료를 위한 단일요법 △리튬(Lithium) 및 발프로산 (valproic acid)의 부가 치료요법으로 허가를 취득했다. 국내에서는 2017년 부광약품이 도입 계약을 체결했으며 국내 판매를 위한 임상 3상을 진행 중이다.

세로토닌 수용체의 종류(출처: 위키피디아) ©헬스오

김신혜 기자 ksh@healtho.co.kr 감수 김홍진 중앙대 약대 교수
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